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| 李士諤 | |
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生物化學和分子生物學家 | |
| 出生 |
1919年 四川成都 |
| 國籍 | 中國 |
| 母校 | 西南聯大化學系 |
| 職業 | 醫療教育科研工作者 |
| 知名作品 | 《磷酸氨基酶的研究》 |
李士諤，生物化學和分子生物學家[1]。1919年生，四川成都人，1942年西南聯大化學系畢業。1948年赴丹麥哥本哈根學習有機化學，創立了一系列微量測定蛋白質和酶的方法。此後，在酶的理論和技術，以及磷酸胺酶生物化學性質方面發表了諸多論文，尤其在現代酶學和腫瘤發病關係研究方面做出突出貢獻[2]。
人物簡介
李士諤，生物化學家。四川成都人。1942年畢業於西南聯合大學化學系。1944年畢業於金陵大學研究院化學系，獲碩士學位。1948年起，先後留學丹麥、美國。1954年獲美國得克薩斯大學研究院化學系博士學位。1955年回國。歷任中國醫學科學院實驗醫學研究所副教授、基礎醫學研究所副教授、研究員、生物化學研究室副主任，中國生物化學會、腫瘤學會、生理科學會理事。長期從事酶學、腫瘤生物化學及基因調控與癌變原理的研究。撰有《磷酸氨基酶的研究》等論文。
人物生平
李士諤，1919年生，成都人。1942年西南聯大化學系畢業，1944年獲金陵大學碩士學位，後在華西協合大學醫學院生化系任教。 1948年去丹麥留學，後轉學美國Texas 大學(德克薩斯大學)，1954年獲博士學位，並獲得Phi-Lambda-Upsilon 和Sigma-Xi 會員的榮譽稱號。
1955年回國，在中國醫學科學院醫學研究所生物化學系任研究員、副系主任，研究生導師，併兼任衛生部醫學科學委員會委員、中國生物化學學會理事、中國腫瘤學會理事和生物化學雜誌常務編委等職。
他在丹麥時就研究並發表了磷酰胺酶生化性質的論文，開始了生物化學領域的追求與探索，去美國後又繼續從事其研究，合成了若干新的磷酰胺酶的底物 N- 磷酸氨基酸甲酯。回國後又開展了磷蛋白磷酸酶的研究，是中國微量酶學技術的奠基人。
1957年他轉入了腫瘤生化和酶學研究，從深入到酶基因表達與癌變關係的研究，發展到探索癌變的機理。提出了用陰道分泌物透明質酸酶作為宮頸癌診斷指標的極為靈敏的方法，獲得了衛生部技術革新會展獎勵。他建立了激素和底物誘導的肝臟TP酶蛋白合成的高等動物誘導酶研究模型;他的課題組開創了癌變的基因調控基礎研究，研究成果1988年獲衛生部科技進步一等獎。從1955年至1989年他發表論著近百篇，並參加了"腫瘤分子生物學基礎"等多部專著及百科全書的編寫和翻譯，培養了16名碩士和博士研究生。
工作履歷
1944~1946年 任重慶動力油料廠研究室助理研究員。
1947~1948年 任成都華西大學醫學院生化系講師。
1948~1949年 在丹麥哥本哈根Sadoline and Homblads工廠附屬有機化學實驗室學習。
1949~1950年 在丹麥哥本哈根Carlsberg Labortory學習。
1951~1954年 在美國Texas大學(Austin)化學系生化專業學習獲博士學位。
1955~1989年 在中國醫學科學院基礎醫學研究所，中國協和醫科大學副教授、教授[3]。
醫學研究
20世紀50年代對於酶促分解P-O化合物的磷酸酶的研究已很普遍，但對於酶促P-N化合物的磷酰胺酶的知識很少。在Carlsberg實驗室的Holter指導下，李士諤合成了一些新的磷酰胺作為磷酰胺酶的底物，並測定了動物組織中磷酰胺酶的活性和性質，包括酶動力學性質、激活物和抑制物對酶活性的影響，該文特點之一為採用了超微量測定法。
1951年年初，李士諤轉到美國Texas大學(Austin)攻讀博士學位，在導師Robert E.akin指導下合成了一系列N-磷酸胺基酸及其衍生物，用於磷酰胺酶及肽和蛋白質生物合成的研究，相關論文發表在美國化學會權威刊物，並且被20世紀50年代的細胞和組織化學類專著所引用。在實驗過程中，李士諤觀察到N-磷酸氨基酸不參與肽及蛋白質的合成。這些初步結果為後來的發展所證實，參與肽及蛋白質合成的是羧基活化，需要ATP 的能量，不涉及N-磷酸氨基酸中間體的參與。
磷酰胺酶研究
但在磷酰胺酶研究方面，李士諤發現磷酰胺酶具有多種形式，如酸性磷酰胺酶和鹼性磷酰胺酶，前者還存在同工酶，磷酰胺酶Ⅰa(對N-磷酸苯丙氨基酸甲酯，最適pH5.0~5.5)、磷酰胺酶Ⅰb(對N-磷酸苯丙氨基酸甲酯，最適pH6.4~7.3，Mg++離子激活)、磷酰胺酶Ⅱ[對N-(P-Ch lorophenyl)-amidophosphoric acid，最適pH4.6~5.3]，具有不同的生理功能，例如在大鼠肌肉中磷酰胺酶I b活性很高，而磷酰胺酶Ⅱ則無活性。
磷酸肌酸是只在動物肌肉存在的磷酰胺，曾有報道，酶解磷酸肌酸P-N鍵的活性，最適pH為9.0，與鹼性磷酸酶的性質相似，相信鹼性磷酰胺酶和中性磷酰胺酶(pH6.4~7.3)對磷酸肌酸都有作用，故磷酰胺酶在肌肉代謝中可能具有重要作用。此外，酸性磷酰胺酶(對磷酰胺化合物)與酸性磷酸酶(對甘油磷酸和苯磷酸)是不同的酶，具有不同的性質和生理功能，例如在小鼠胚胎中具有酸性磷酰胺酶活性，並發現在小鼠胚胎髮育過程中酸性磷酰胺酶與酸性磷酸酶活性的高峰出現在不同時間。
| 李士諤(左) |
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回國後，李士諤繼續從事磷酰胺酶的工作，並研究了磷蛋白磷酸酶。製備了一些新的磷酰胺化合物，連同磷酸酯如苯磷酸、磷酸二酯如核糖酸、焦磷酸鈉、三磷酸腺等及酪蛋白、α-酪蛋白等試作底物、自牛脾部分提純磷蛋白磷酸酶對酪蛋白和α-酪蛋白完全去除磷酸，顯示磷蛋白含有-N-P-，-O-P-，二磷酸(-O-P-O-)和焦磷酸(-O-P-O-P-O-)鍵的結構，磷蛋白磷酸酶的活力是由於幾種密切相關的酶，包括磷酰胺酶、磷酸酶、二磷酸酯酶和焦磷酸酶作用於不同磷鍵的活力。看來磷蛋白磷酸酶具有相對的底物特異性，可對磷蛋白中多種磷鍵發揮作用，是一個特異的酶。這些結果與英美實驗室的結果相提並論。
學術成就
腫瘤酶學
為貫徹理論聯繫實際的路線，李士諤開展了腫瘤酶學的研究。在大量比較正常與腫瘤組織各種酶的活性後，發現穀氨酰胺酶在不同正常組織中活性相差很大，但在不同腫瘤組織中活性相差很小，反映癌瘤中分化功能的缺失，分化越差的腫瘤，惡性程度也越大。蛋白二硫還原酶認為與細胞分裂有關，李士諤等首次發現在動物組織中存在此酶，進行了對酶活性和性質的初步鑑定，發現在一些生長旺盛的組織如再生肝、肝癌、胚胎等酶的活性較高。在小鼠皮膚致癌過程中蛋白-SH基增多，可能與此酶活性的增高有關。
在酶的調節機制研究中，李士諤等從大鼠肝提出的大分子RNA，具有誘導色氨酸吡咯酶合成功能，並用同位素快速標記技術證明，具有激素和底物誘導色氨酸吡咯酶蛋白合成功能的RNA是一種mRNA。癌前期和肝癌中色氨酸吡咯酶的誘導都較正常肝降低，說明癌變過程中，酶活性的變化受酶基因表達的調控，而在相同條件下，谷丙轉氨酶的激素誘導不受致癌物的影響。
癌變原理
在癌變原理研究中，李士諤等先後以化學致癌物誘發皮膚癌及肝癌，測定有關氨基酸、蛋白質、核酸、穀胱苷肽、糖等代謝酶系活性。結果發現，致癌過程中增殖有關酶活性增高，同時分化有關酶活性降低。進一步以門冬氨酸氨甲酰轉移酶(ACT)為增殖酶作標誌，以氨酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSⅠ)、鳥氨酸甲酰轉移酶(OCT)為分化酶作標誌，證實增殖酶和分化酶活性的相互變化發生異常與癌變有關。致癌過程的變化與肝發育過程的變化正好相反，且與肝再生過程的可逆性不同，是癌變特異的。隨着分子生物學的發展，李士諤又從酶蛋白生物合成、酶基因mRNA及染色質水平，證明增殖酶ACT及分化酶CPSI，OCT 基因表達是協同調節的。在致癌物作用下，染色質結構如DNase 易感性和核小體聚合狀態與功能為染色質模板轉錄活性發生改變，增殖酶與分化酶基因表達的協同調節發生異常，以致增殖酶基因表達增高，同時分化酶基因表達降低，使細胞不斷增殖，引發腫瘤。這些結果為癌變原理提供了新的理論依據，也為研究基因調控與癌變原理提供了一個較為理想的實驗系統。李士諤繼續研究了一些物質對增殖酶和分化酶系表達調控的影響。甲狀腺素具有促使癌變過程向正常發育(分化)過程轉化的作用。注射甲狀腺素可使早期肝癌OCT活性提高，ACT活性降低。亞硝酸鈉可使小鼠腹水肝癌細胞中CPST活性顯著升高，而ACT活性降低。並有報道，長期服用含硒食鹽使人肝癌的發生率降低，表明硒具有預防肝癌的作用。
主要貢獻
基因表達調控與癌變
基因轉錄調控包括基因組5'端啟動子和增強子與反式作用因子結合，協同調節基因轉錄。基因表達的改變與轉錄調控因子的結構、功能以及它們之間的相互調節有重要關係。李士諤等深入研究基因調控與癌變的關係，克隆了大鼠肝含5'端CPS1基因，對其部分片段測定了限制性內切位點及核苷酸順序，並檢測了CPS1基因特異結合蛋白PI09和P74，其中P74結合的DNA 順序位區與C/EBP結合的順序相同，可能是相同或相關的肝細胞轉錄因子。P74存在於大鼠肝，但在不表達CPS1的脾及肝癌中未被測出，對CPS1基因表達的調控與肝細胞分化和癌變有關。
1983年訪英時，得知癌基因研究有新的突破，李士諤結合癌變的研究，發現正常人肝及肝癌中存在N-ras癌基因正、負調控順序及其特異結合蛋白。正常人肝中存在負調控因子(蛋白A)與N-ras基因染色質的負調控順序結合，以致N-ras基因表達處於低水平，而在人肝癌中出現正調控因子(蛋白B，C)與N-ras基因染色質的正調控順序結合，因而使N-ras基因染色質轉錄活性增高。李士諤等進一步將外源性正調控順序(PstI 0.8kb DNA)導入人肝癌細胞，在軟瓊脂中集落生長的能力較對照組(導人鮭精DNA)明顯降低，出現短暫時性向正常逆轉的現象。以上這些轉錄調控因子的研究，可能成為靶向性特異治療的藥物。
主要論著
⒈Li Si-Oh. Synthesis of N-(p-chlorophenyl)-amidophosphoric acid, Acta Chemica Scand, 1950, 4, 1321
2.Holter, H, and Li Si-Oh. Determination and properties of phosphoamidase,Compt Rend Lab, Carlsberg (serin chim), 1951, 27(16-17), 339
3.李士諤，張慧影，何燕生.磷蛋白磷酸酶的特異性問題.生化學報，1958，1:107
4.趙德臻，季川，李士諤.大鼠再生肝中蛋白二硫還原酶的提純及性質的初步研究.生物化學與生物物理學報，1964，4:499
5.何燕生，趙德臻，李士諤.鼠肝色氨酸吡咯酶誘導生成機制的研究Ⅰ.鼠肝核糖核酸的誘導作用.生物化學與生物物理學報，1965，5:153
6.李士諤，范慕貞等.癌變原理研究.二乙基亞硝胺誘發大鼠肝癌過程及發育過程中肝細胞增殖與組織特異酶活性的變化及其相互關係.生物化學與生物物理學報，1977，9:113
7.李士諤，馬恩陵，吳石君.小鼠腹水肝癌細胞增殖酶及分化酶基因染色質構象的變化及其與酶基因表達的關係.中國科學(B輯)，1988，2:162
8.洪焰，王智，李士諤.肝氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ基因5'端上游DNA特異結合蛋白的研究.中國科學(B輯)，1990，2:157
人物評價
李士諤在長期的科研生涯中，緊緊掌握本學科領域的發展，吸收最新成果，擴展研究思路，形成了自己的研究特色。從1955年到1989年李士諤發表論著近百篇，並參加了"腫瘤分子生物學基礎"等多部專著及百科全書的編寫和翻譯。曾先後有五十多位在他領導的課題組工作或學習(其中包括他培養的16名碩士和博士研究生)的人員現多已成為生化領域的骨幹。李士諤曾擔任衛生部醫學科學委員會委員、中國生物化學學會理事、中國腫瘤學會理事和生物化學雜誌常務編委。李士諤自1989年退休並赴美定居，仍不忘祖國，不忘科學工作，仍然密切追蹤基礎研究的最新發展和動向，並多次應邀為國內學術期刊撰寫國際科學前沿進展綜述，繼續為國內有關領域研究做出貢獻。