中國生物物理學會感染與免疫分會

來自 搜狐網 的圖片

中國生物物理學會感染與免疫分會成立於2021年7月。分會目前由來自全國15個省市、28個單位的389名會員組成，旨在團結我國感染與免疫研究領域的科技工作者，推動我國感染與免疫研究領域的科技創新及人才成長。分會將通過組織一系列學術交流及人才推薦活動，為我國感染與免疫研究領域的科技工作者提供優良的交流服務平台，從而擴大其發揮作用的範圍並提升國內外影響力。

目錄

相關資訊

【前沿科普】力挽狂瀾的RNA聚合酶——DNA損傷修復的最後關卡

生物體在正常生命過程中會面臨內/外因來源的DNA損傷，DNA損傷不僅影響基因的正確複製，也阻礙其正常轉錄。為避免DNA損傷帶來的災難性後果，生物體進化出一整套修復機制，以保證複製和轉錄的正確性、基因組的完整性和遺傳的穩定性。常見的修複方式有光激活修復系統、錯配修復、剪切修復、同源重組修復等。值得注意的是，基因轉錄過程也是獨特的DNA損傷修復機制。

多亞基蛋白複合體RNA聚合酶（RNA polymerase，RNAP）是完成基本生命活動的一員「大將」，保守存在於細菌、古細菌、真核生物中，負責轉錄合成各類RNA，其核心酶發揮主要的合成作用。細菌RNAP核心酶結構最為簡單，古細菌核心酶與真核生物RNAPⅡ有顯着的結構保守性。真核生物中的RNAPⅠ、RNAPⅡ、RNAPⅢ核心酶結構具有同源性，但分別發揮不同的功能，其中RNAPⅡ負責轉錄所有編碼蛋白的基因和許多非編碼RNA。

轉錄過程中，RNAP沿模板鏈的行進路途並非一帆風順，基因組DNA總是不可避免的遭受內外環境帶來的損傷。轉錄模板鏈上的DNA損傷，如單鏈斷裂、雙鏈斷裂等會阻礙RNAP在模板鏈上的正常前行。

研究發現，當轉錄中的DNA雙鏈產生誘變損傷時，轉錄模板鏈的修復程度要高於編碼鏈，模板鏈的修複比編碼鏈修復更快，而編碼鏈的修復與基因組DNA的修復節奏基本一致，這說明轉錄中優先修復模板鏈中的DNA損傷。RNAP沿模板DNA轉錄過程中，會感知DNA損傷，並招募修復蛋白，繼而修復損傷DNA，此過程稱為RNAP監視（RNA polymerase-surveilled，RNAP-S）的DNA修復。

RNAP在參與轉錄過程中受到阻礙

在感知DNA損傷時，不與受損的鹼基直接發生作用，而是感知其轉錄發生障礙後引起的空間位阻。結構中的橋螺旋（bridge helix，BH）負責連接的兩個部分，將催化位點與下游的主、次要通道分開，模板裝載中越過BH的步驟可作為RNAP變位的檢驗點。裝載DNA模板時，DNA下游模板需要越過橋螺旋才能到達活性位點添加NTPs以進行正常轉錄，此跨越步驟需要模板鏈發生顯着的構象變化。但存在大規模損傷的DNA鏈往往由於受損的鹼基與橋螺旋結構上方相結合，而不能發生正常的構象變化，無法正常裝載DNA模板鏈，變位步驟受到阻礙，因此發生滯留現象。

RNAP監視下的修復策略

單槍匹馬——

當遇到較小的損傷如CPD、AP、Gh時，RNAPⅡ雖然受到阻礙，但不足以被滯留。在這種狀態下，RNAPⅡ緩慢的經過損傷位點，並發生不依賴於模板的AMP優先的鹼基錯誤摻入，導致轉錄產物mRNA中相對損傷的位點的突變，這種易錯的修複方式被稱為A規則。

團隊協作——

RNAP因DNA損傷滯留在DNA模板鏈上時，會被轉錄偶聯修復因子識別，此時RNAP從模板解離、回溯變位、降解，並引發後續修復蛋白的組裝和修復。

例如，細菌中轉錄偶聯因子Mfd，它可以解離模板鏈上較強損傷處的RNAP同時引發核苷酸切除修過程。有趣的是，它也能促進較弱損傷處RNAP的變位而跨越損傷，Mfd與非NER因子共同作用，以易錯的方式修復DNA損傷。原核生物中的DskA也以類似Mfd的方式使DNA損傷處的RNAP發生解離，DNA模板上的損傷進而被修復。Mfd的真核生物同源蛋白CSB同樣實施RNAP-S修復，其過程受到更多因素的調控。

原核生物NER系統修復因子之一的Uvrd能直接使滯留的RNAP發生回溯，暴露的損傷部分進而能被修復蛋白修復。真核生物中的OGG1也可引發RNAP-S-BER修復。此外，也有研究顯示，RNAPⅢ在同源重組介導的DNA雙鏈斷裂修復中發揮了關鍵的作用。

偶聯DNA修復的生物學意義

確保基因組的穩定——

修復對基因組穩定性的維持有重要作用。RNAP在模板DNA損傷處的長期停滯會導致錯誤鹼基摻入，從而導致RNAP-S修復的失敗，而基因組不穩定將威脅細胞的存活。但在營養脅迫下發生的易錯方式的修復引入的突變卻提高了遺傳多樣性，有利於細胞逃離限制生長的條件，增強了細胞對環境的適應能力。

防禦疾病——

修復影響生物體對癌症的預防。例如與修復缺陷相關的柯凱因氏綜合徵（Cockayne Syndrome，CS）、紫外線敏感綜合徵（UV-sensitive Syndrome，UVSS）。這兩種疾病都是由於相關基因的突變導致-NER缺陷而引起。此外，視網膜退行性疾病、范可尼貧血症、肺癌、亨廷頓氏病症等疾病也與修復途徑受損有關。

展 望

目前人們已經較深入的了解了DNA損傷修復，並揭示了多種DNA損傷修復途徑。然而在RNAP監視的DNA修復中，很多機制仍有待於研究。尤其是真核細胞RNAP-S途徑的很多細節尚不清楚。但相信隨着分子生物學技術手段的革新，這些問題可以被回答。或許在不久的將來我們也可以靶向抑制或加強RNAP-S修復系統來治療人類不同疾病。