毕兹
| 毕兹 |
毕兹是一种白色固体粉末，学名为二苯羟乙酸-3-喹咛酯，属失能性毒剂。现代失能剂的概念是由英国人黑尔于1915年首先提出的，美国则争先对失能剂开展了广泛的研究工作。毕兹主要通过呼吸道中毒，症状以中枢神经系统功能紊乱为主。越战中美军曾多次使用毕兹，并把它们称作"仁慈"的武器。据有关资料记载，当时有许多越军官兵中毒失能后又被美军用刺刀残忍地捅死。
目录
基本信息
中文名称； 毕兹
英文名； QNB
别称； QNB
化学式； 二苯羟乙酸-3-喹咛酯
水溶性； 易溶
外观； 白色固体粉末
安全性描述； 化学武器
危险性符号； 化学武器
危险性描述； 化学武器
简介
正因为化学武器的巨大杀伤破坏作用，从问世伊始便受到国际社会的强烈抵制。1997年4月29日，《禁止化学武器公约》正式生效。全面、彻底地销毁化学武器，是全世界爱好和平的人民的共同愿望，人们也会为这一目标的实现而进行不懈的努力。
BZ的化学名称为二苯羟乙酸-3-奎宁环酯(3-quinuclidinyl benzilate，QNB)。美军于1962年装备部队。结构式为:
理化性质
物理性质
毕兹是一种无特殊气味的白色或微黄色的结晶粉末。沸点较高(>300℃)，熔点165~166℃，不溶于水，可溶于氯仿、苯、二氯乙烷及乙酸乙酯等有机溶剂中，微溶于乙醇。挥发度很小。性稳定，在200℃下加热2小时，只有百分之十几分解。
化学性质
1.水解反应:毕兹常温下很难水解，可使水源长期染毒。加热加碱可使水解加速。加压煮沸大部分可水解破坏。
2.成盐反应:毕兹奎宁环上的叔胺，呈碱性，遇酸生成盐，即可溶于水中。因此，毕兹在酸性水溶液中的溶解度随pH值的降低而加大。
中毒途径和毒性
BZ用爆炸或热分散法施放后呈白色烟雾，主要经呼吸道吸入中毒。应用合适的液体配方可经皮肤吸收中毒。
BZ吸入中毒的半数失能剂量(ICt50)为110mg·min/m3，30%失能剂量(ICt30)为90mg·min/m3。肌肉注射失能剂量为6μg/kg。对人的半数致死剂量估计为200000mg·min/m3。安全比(ICt50/ICt50)在103数量级以上。
BZ易通过血脑屏障进入脑组织。静脉注射3H-QNB后2.5分钟脑内各部浓度达到峰值。纹状体、海马等部位的浓度4小时内维持在较高水平。尾状核、豆状核和大脑皮层浓度最高;其次为中脑、脑桥、黑质、丘脑、下丘脑、嗅区较低;小脑和脊髓最低。在周围组织中，除肠纵肌浓度较高外，心、脾和肺等均较中枢低。BZ静脉注射48小时后，从尿便排出约50%。
合成
方法1
使用如图路线，成环酮的这一步使用叔丁醇钾产率更高
方法2
使用间羟基苯甲醛与2-氨基乙醛构建环醇
毒理作用
BZ和阿托品、东莨菪碱的毒理作用极为相似，属解胆碱能类药物。它能阻断乙酰胆碱与毒蕈碱型胆碱能受体结合，从而改变或破坏神经系统的正常生理功能。BZ的中枢作用比阿托品强约40倍。因此，中毒特点主要是造成中枢神经系统功能障碍。周围作用的强度与阿托品相似。
根据化合物立体构型对胆碱能受体的推论，认为BZ等抗胆碱能药物含有类似乙酰胆碱的基团和立体结构，其分子能与胆碱能受体表面结合，形成牢固的药物受体复合物，因而能有效地阻止乙酰胆碱和受体的结合。毕兹与胆碱能受体的结合是可逆的，因此它对胆碱能的阻断作用也是可逆的。体内胆碱酯酶能迅速分解乙酰胆碱，却不能破坏BZ，故BZ在体内代谢较慢，需时数天。使用可逆性胆碱酯酶抑制剂使乙酰胆碱不被胆碱酯酶破坏，聚积起来的乙酰胆碱在达到一定的浓度时，就能在受体水平上与BZ发生竞争性拮抗作用。
临床表现
中毒症状
1.中枢症状:中枢神经系统功能活动是受多种神经递质的协调而统一起来的，BZ阻断中枢乙酰胆碱作用，从而破坏中枢神经系统功能的完整性和协调性，引起思维、感觉和运动障碍。其主要表现有:眩晕、嗜睡、思维活动迟缓、反应迟钝、判断力、注意力、理解力和短期记忆力减退;当BZ作用达高峰时，由于大脑皮层处于深度抑制、皮层下中枢兴奋，出现谵妄综合征。如躁动不安、行为失常、胡言乱语、思维不连贯和幻觉等。运动障碍表现为:初期中毒者感觉无力，随后连很轻的东西也拿不起来;甚至连自己的手脚也不能抬起，言语不清;继之有不自主活动、共济失调、行动不稳，甚至摔倒在地。由于起源皮层深部的锥体细胞也受到BZ的阻断作用，因而出现反射亢进及巴彬斯基征阳性。
2.周围症状:BZ与毒蕈碱型胆碱能受体结合后阻断了胆碱能神经冲动的传导，就使肾上腺素能神经冲动的效应相对加强，出现与阿托品相类似的症状和体征:瞳孔散大、视力模糊、口干、心跳加快、皮肤干燥潮红、体温升高、便秘及尿潴留等。
毕兹小剂量中毒时，主要表现为口干、心跳加快、瞳孔散大、皮肤潮红而干燥、体温升高等外周症状，并伴有头晕、无力、注意力减退以至昏睡等症状。
中毒过程
大剂量中毒的，其中毒过程发展如下:
中毒后0.5~1小时，可不出现任何症状。随后出现周围阿托品样症状，如口干、心跳加快、皮肤潮红等。继而出现运动障碍及思维、感觉混乱等症状，如共济失调、思维活动迟缓、幻视、幻觉等。
中毒后4小时达到高峰，伤员完全处于谵妄状态，对周围环境不能有效地反应，不能执行命令和完成任何任务，中毒12小时后症状逐渐减轻，2~4天可恢复正常。
诊断
依据概要
1.中毒史:应详细收集中毒当时的情况，结合战前的有关情报进行分析。毕兹施放后多呈烟态，对眼和呼吸道无明显刺激，中毒症状出现较晚，有一定的潜伏期，可同时发现成批症状相同的伤员。
2.症状特点:当中毒者出现头晕或眩晕、不服从命令、胡言乱语、步态不稳及反常行为时，就在考虑毕兹中毒的可能性。如伴有口干、心跳加快、体温升高、颜面潮红、瞳孔散大等症状时，就应基本上判定为毕兹中毒。
3.毒剂检定:条件允许时可对水、食物或中毒者的呕吐物进行检验，结合防化分队的侦检结果以明确诊断。
鉴别
BZ中毒应与神经性毒剂和其它失能剂如LSD等相鉴别。LSD系中枢兴奋剂，中枢症状以兴奋为主，欣快、傻笑、恐怖、不安、彩色幻视等;周围症状有瞳孔散大、视力模糊、血压升高，怕冷，手掌出汗，无口干及皮肤潮红。
预防、急救和治疗
预防
1.防护与消毒:防毒面具很好防护效果。皮肤染毒时，用肥皂水或清水洗消。条件允许时，将伤员撤出染毒区。经呼吸道中毒伤员往往有一定时间的潜伏期，这个时间可用来做救治的准备。
2.预防中暑与限制饮水:炎热季节、气温超过25℃应脱去多余的衣服。如伤员体温高达39℃以上，皮肤粘膜干燥，应立即降温，以免发生中暑。中毒伤员可能因口干舌燥要求大量饮水时应适当限制 ，以免发生呕吐或因膀胱平滑肌麻痹而引起的暂时性尿潴留。
3.防止误伤和误食:加强观察和监护，取下伤员的武器和能伤害人的物品，如香烟、火柴、药品和能吞食的小物品等。
急救
伤员和处于昏迷状态，要注意维持呼吸道的通畅。取俯卧位，头转向一侧，以免呕吐物被吸入气管内。对躁动不安的伤员加强监护，尽快后送治疗，以免发生意外。
治疗
1.抗毒治疗:具有中枢作用的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂氨基甲酸酯类药物(毒扁豆碱、解毕灵等)对毕兹及其类似物中毒都有很好的疗效。
(1)抗毒作用:毒扁豆碱和解毕灵都是生理作用强、毒性较大的可逆性胆碱酯酶抑制剂。因系叔胺盐，能迅速透过血脑屏障，有明显的中枢作用。药物进入机体后与中枢神经系统和外周神经中的乙酰胆碱酯酶形成易于解离的复合物，使酶暂时失去活力，导致乙酰胆碱蓄积，并与BZ竞争毒蕈碱样受体，从而达到解毒效果。
解毕灵的毒性比毒扁豆碱小，作用时间比毒扁豆碱长。小白鼠腹腔注射3/5LD50剂量的解毕灵和4/5LD50剂量的毒扁豆碱，测定不同时间全血胆碱酯酶活力如表16-1。从表中可看出，解毕灵对胆碱酯酶的抑制，其作用强度和持续时间都超过毒扁豆碱。
表16-1 小鼠给药后不同时间全血胆碱酯酶活力(%)
药 物
剂量
(mg/kg)
给药后时间(min)
30
60
90
120
180
240
毒扁豆碱
0.75
46
70
75
96
96
100
解毕灵
3.00
20
25
32
43
57
73
(2)临床应用:根据病情轻重首次肌注毒扁豆碱2~4mg或毕灵10~20mg，给药后40分钟(毒扁豆碱)或1小时(解毕灵)症状如无明显改善、又无明显副作用时，可重复上述剂量。待症状明显改善后，如意识清楚、回答切题、心率减慢接近正常水平时，可改为维持量。毒扁豆碱第1~2小时肌注1~2mg;解毕灵每3~4小时肌注或口服10~15mg。直至中毒症状基本消失。整个疗程可能需数小时至数天。
毒扁豆碱过量会引起胆碱能毒性反应。给药后如患者出现心率不齐，血压下降、脉搏低于60次/分时应暂停使用。心率明显减少或有严重呕吐时可肌注阿托品0.5mg。一般用药过量的反应常是轻微的，适当减少用量或延长给药间隔时间，则避免再次出现明显的副作用。
应当指出的是，在毕兹中毒早期毒扁豆碱的效果较差，而在中毒4小时以后疗效显著提高。毒扁豆碱并不能迅速缩短毕兹的中毒过程，过早中止治疗会导致中毒症状复发。这是因为被毒扁豆碱抑制的胆碱酯酶活力的短时间内能自动恢复，毒扁豆碱的半衰期只有30分钟，因此，必须重复给药。
新斯的明为毒扁豆的同系物，作用亦相似，因系季铵盐，不能透过血脑屏障，中枢作用极弱，因此不能用新斯的明代替毒扁豆碱治疗毕兹中毒。但可用以对抗周围症状。
2.对症治疗
(1)躁动:中毒伤员常因抗毒剂量不足或膀胱过度充盈，出现明显躁动，这种伤员经过追加药物剂量即可安静。但重度中毒伤员可以出现极度躁动，甚至全身抽搐，这时即使给予大剂量的对抗药物，也不一定能够控制症状。此时，可酌情慎用安定剂。如小剂量氯丙嗪(25mg肌注)，使伤员入睡，减少体力消耗。对呼吸有明显抑制的镇静药如巴比妥类、吗啡类药物应禁用，因为毕兹可以加强这些药物对呼吸的抑制。
(2)高热:由于伤员不能排汗，可能出现严重高热，体温迅速上升超过41℃，处理如不及时，可导致心血管衰竭而死亡。为此，应迅速用冰袋、酒精擦浴等方法降温。同时给氧经纠正缺氧。为纠正酸中毒可静脉滴注5%碳酸氯钠溶液200~400ml。应用20%甘露醇250ml静脉滴注以防脑水肿。此外可用利尿酸钠25mg静注预防肾功能不全。
(3)昏迷:对昏迷伤员要加强护理，防止吸入性肺炎。同时严密观察病情变化，补充体液和营养，给抗生素以防感染。
(4)尿潴留:中毒后12小时如不排尿，即应检查膀胱扩张情况，一旦发现尿潴留，可针刺足三里、三阴交、关元，也可用新斯的明0.5~1mg或毛果芸香碱5~10mg皮下注射。必要时导尿。
(5)瞳孔散大:经抗毒治疗后瞳孔仍大时，可用0.25%毒扁豆碱或1%毛果芸香碱滴眼。[1]