水蛭素

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水蛭素是中國科技名詞。

如今，一個擁有燦爛文化的中國，帶着豐富多彩的文化元素屹立在世界東方。而中華文化的典型代表之一便是漢字。

目錄

名詞解釋

水蛭素（Hirudin）是水蛭及其唾液腺中已提取出多種活性成分中活性最顯著並且研究得最多的一種成分，它是由65-66個氨基酸組成的小分子多肽。水蛭含有豐富的水蛭素，水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用，是迄今為止所發現最強的凝血酶天然特異抑制劑。 水蛭素具有極強的抑制凝血作用和抗血栓形成作用，在臨床治療和預防各種血栓形成方面有着廣闊的應用前景。

水蛭屬於高度特化的環節動物，始載於《神農本草經》，俗稱螞蝗，是我國傳統的中藥，味咸、苦，性平。《中華人民共和國藥典》載具有破血、逐瘀、通經之療效，主要用於治療瘤症、痞塊、血瘀、閉經和跌打損傷。1884年，Haycraft首次在歐洲醫用水蛭的唾液腺里發現了一種生物活性物質水蛭素。1927年，Shionoya最先把它作為抗血栓的有效藥物來進行研究。1955Markwardt指出其為蛋白物質，並命名為水蛭素。天然水蛭素是從醫用水蛭中提取的一種抗凝血蛋白質，是由65個或66個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，相對分子質量為7000Dalton。水蛭素的N末端有3對二硫鍵，使N末端肽鏈繞疊成密集的環肽結構，對蛋白結構起穩定作用。其N末端含活性中心，能識別底物即凝血酶鹼性氨基酸富集位點，並與之結合。C末端富含酸性氨基酸殘基，最後9個氨基酸中有6個為酸性氨基酸。

水蛭素肽鏈中部有一個由Pro-Lys-Pro組成的特殊序列，不被一般蛋白酶降解，這一結構有2個方面的作用：①維持水蛭素分子的穩定性；②引導水蛭素分子以正確的方向與凝血酶分子結合。

結構原理

天然水蛭素是由65或66個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，分子量約為7000，能在極端的pH和熱條件下穩定存在。水蛭素的形狀類似蝌蚪，蝌蚪頭部是多肽的N端，富含半胱氨酸（cys），半胱氨酸間相互作用形成3個二硫鍵（Cys6-Cys14，Cys16-Cys28，Cys22-Cys39）使N末端結構緊密；蝌蚪尾部是含有多個酸性氨基酸和一個被磺酸化的酪氨酸（Tyr63）的多肽C末端。凝血酶是血液凝固和止血過程中的中心酶，它不但能剪切纖維蛋白原，將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白；還能激活其它的凝固血液的酶類，如凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ和抗凝血酶蛋白C等。凝血酶與大分子底物的相互作用取決於三個不同的區域：催化反應位點的初級結合位C，鄰近催化位點的非極性結合位點AB和負責凝血酶與纖維蛋白原專一性作用的陰離子結合位點R。水蛭素的N端能封阻凝血酶的活性位點，其疏水結構域與凝血酶的非極性結合位點（AB）互補；該非極性結合位點靠近凝血酶的催化中心。水蛭素C末端有6個酸性氨酸，能與帶正電的凝血酶識別位點形成許多離子鍵。N端、C端兩個功能域以協同的方式結合到凝血酶上，在凝血酶的活性部位形成一個帽子，阻止底物的結合。

為了更好地了解水蛭素結構對性能的影響，人們對於水蛭素的N端、C端和各位點做了大量研究，得出許多結論，為水蛭肽的設計打了堅實的理論基礎。各種研究表明水蛭素C末端的10個氨基酸是必需的最小結構，C末端的最佳大小至少是12個氨基酸（Hir54-65），在這一序列中每個氨基酸都非常重要。幾個疏水殘基和酸性殘基對於維持水蛭素C末端的功能非常重要。

水蛭素作用於凝血酶的原理

一系列酶促級聯放大反應在內源性和外源性凝血過程中使凝血酶原活化，生成凝血酶。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在血栓形成過程中起非常關鍵的作用，包括血凝過程的級聯反應、纖維蛋白沉積和血小板活化等。抗凝抑制劑可分為間接凝血酶抑制劑和直接抗凝血酶抑制劑。前者是通過催化凝血酶的天然抑制劑（ATIII或肝素輔助因子II）而產生抗凝作用。而水蛭素是特異性凝血酶抑制劑，能與凝血酶直接結合,其抗凝作用不依賴ATIII或肝素輔助因子II，屬直接凝血酶抑制劑。水蛭素通過作用於凝血酶的非活性底物識別位點和酶活性中心2個位點，與凝血酶1:1結合形成不可逆的複合物，從而使凝血酶失去作用。水蛭素的抗凝作用不但專一，而且其抗凝活性明顯強於肝素。此外，水蛭素不僅能抑制血漿中游離的凝血酶。

作用

動物試驗與臨床研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反應等進一步血瘀現象。此外，它還能抑制凝血酶誘導的成纖維細胞的增殖和凝血酶對內皮細胞的刺激。與肝素相比，它不僅用量少，不會引起出血，也不依賴於內源性輔助因子；而肝素則有引起出血的危險，在瀰漫性血管內凝血的發病過程中抗凝血酶III往往減少，這將限制肝素的療效，採用水蛭會有較好的效果。