治疗急性深静脉血栓形成

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治疗急性深静脉血栓形成成都倍特抗凝剂达比加群酯胶囊-[治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及预防相关死亡]，从第一个抗凝药肝素的诞生起，抗凝药物应用于临床防治血栓栓塞性疾病有近百年的历史。最早的口服抗凝药华法林在血栓栓塞性疾病的预防和治疗中发挥了积极的作用，尽管其治疗效果明确，但是，在临床使用过程中患者需频繁监测国际标准化比值（INR2.0～3.0）调整服药剂量、与多种药物食物产生相互作用、治疗窗窄、药效学或药动学存在不可预测性、出血风险大等，这些问题导致传统口服抗凝药的推广和应用因此受到限制。为了克服传统口服抗凝药的不足，成功研发了单靶点作用的新型口服抗凝药( New oralanticoagulants，NOACs) ，NOACs 在使用过程中仅作用于凝血机制中的某一单个凝血因子，具有高度的选择性，在保证抗凝效果的同时，使用更加方便安全，在临床使用中备受青睐。Xa因子抑制剂与凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年来具有前景和代表性的新型抗凝血药。达比加群酯(dabigatran etexilate)是一个有效的DTI，口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加群，对游离或与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用，其有效性和安全性与传统抗凝剂相当，有望成为替代肝素和华法林的抗凝新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。

研发思路

我公司选择勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim International GmbH）的原研品达比加群酯胶囊作为参比制剂，并进行药学和生物等效性对比研究。其中自研达比加群酯胶囊（规格150mg）与原研达比加群酯胶囊（规格150mg，商品名为泰毕全®）进行体外及生物等效性研究；自研达比加群酯胶囊（规格110mg）除与原研达比加群酯胶囊（规格110mg，商品名为泰毕全®）进行体外研究外，还与自研品（规格150mg等比处方）进行体外溶出对比。

在药学研究期间，首先对参比制剂进行了全面分析，根据参比制剂临床和药代动力学特点，以及体外溶出行为和理化特性，确定了目标产品的质量概况（QTPP）及关键质量属性（CQAs）。FDA审评报告中指出，甲磺酸达比加群酯为BCS II类化合物，因此，体外药学研究的重点及难点是胶囊的溶出。在整个研发过程中，通过风险评估来确定处方和工艺中潜在的高风险变量，进而确定需要进行哪些研究，从而建立相应的控制策略。在处方开发过程中，重点对原料药的粒径等关键性质进行了分析，并结合原研处方组成信息，对辅料种类及用量进行了研究，最终确定了处方的组成。

历程

我公司于2019年04月18日完成BE试验后申报生产，国家药品监督管理局于2021年03月30日批准该品上市。

应用优势

达比加群酯以达比加群的形式被吸收。酯水解得到活性成分，达比加群。达比加群经代谢得到四个不同的酰基葡萄糖醛酸，代谢物和达比加群都有相似的药理活性。本品的药代动力学是指达比加群及其葡萄糖醛酸代谢物的总和。给药剂量在10-400mg之间，健康受试者和患者的达比加群显示出与剂量成正比的药代动力学特征。口服达比加群酯后，达比加群的绝对生物利用度约为3-7%。达比加群酯是外向转运蛋白P-gp的底物。在禁食状态下，健康受试者口服达比加群酯后约1小时达到Cmax。与高脂肪餐合用时，达比加群酯的Cmax会延迟约2小时，但是对达比加群的生物利用度无影响；可空腹或餐后服用本品。达比加群酯胶囊是一个可在临床领域广泛使用、有效、安全的药物。

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