注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖

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注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖30年來首次突破丙泊酚麻醉領域王者地位潛力新藥—注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖，注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖（Remimazolam Tosilate for Injection）是由恆瑞公司自主研發的麻醉鎮靜藥，屬於苯二氮卓類藥物，是短效的 GABAa受體激動劑，通過加強含有 γ 亞基的 GABAa 受體的活性而發揮作用，它作用於中心GABAa 受體，使得通道開放、增加氯離子內流，引起神經細胞膜超極化從而抑制神經元活動。甲苯磺酸瑞馬唑侖會被血清酯酶迅速分解生成與 GABAa 受體親和力明顯減弱的代謝產物。甲苯磺酸瑞馬唑侖有諸多優點，如起效失效迅速，心血管和呼吸系統抑制程度可控，通過血漿酯酶代謝，代謝產物無活性，藥物間相互作用的潛在性較低，具有逆轉劑等，即保留了咪達唑侖、丙泊酚的優點，又同時摒棄其不足。其藥代動力學特徵顯示在體內由血漿酯酶代謝，代謝過程迅速可控、代謝產物無活性，從而使其起效迅速、鎮靜恢復時間短；另外我司瑞馬唑侖相關的臨床研究結果顯示瑞馬唑侖作為鎮靜藥，在全身麻醉誘導和維持及消化道內鏡（胃鏡、結腸鏡）診療鎮靜時，對心血管系統的影響及對呼吸系統的抑制程度可控，安全性方面比丙泊酚更有優勢。因此，甲苯磺酸瑞馬唑侖在消化內鏡診療鎮靜、全身麻醉和 ICU 鎮靜等方面都有較好的應用前景。

我公司於2013年3月獲得中國食品藥品監督管理總局（CFDA）的批准，開始甲苯磺酸瑞馬唑侖的臨床開發。目前甲苯磺酸瑞馬唑侖已完成3項I期臨床研究，包括1項健康受試者的Ⅰa期臨床研究和1項健康受試者的Ⅰb期臨床研究，以及1項慢性疼痛受試者的DDI臨床研究；2項II期臨床研究，包括1項全身麻醉Ⅱ期臨床研究和1項胃鏡鎮靜診療IIc期臨床研究3項III期臨床研究，包括1項胃鏡鎮靜診療Ⅲ期臨床研究、1項結腸鏡鎮靜診療Ⅲ期臨床研究和1項全身麻醉Ⅲ期臨床研究，臨床研究結果均顯示甲苯磺酸瑞馬唑侖的有效性和安全性良好。

6. 案例關鍵詞：甲苯磺酸瑞馬唑侖、短效GABAa受體激動劑

目錄

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

機制與靶點

甲苯磺酸瑞馬唑侖是麻醉鎮靜藥，屬於苯二氮卓類藥物，是短效的GABAa受體激動劑，通過加強含有 γ 亞基的 GABAa 受體的活性而發揮作用，它作用於中心GABAa 受體，使得通道開放、增加氯離子內流，引起神經細胞膜超極化從而抑制神經元活動。甲苯磺酸瑞馬唑侖會被血清酯酶迅速分解生成與 GABAa 受體親和力明顯減弱的代謝產物。

毒性評價

在恆河猴、大鼠和小鼠中評價了甲苯磺酸瑞馬唑侖的系統毒性。在甲苯磺酸瑞馬唑侖大鼠和恆河猴毒理學研究中發現，恆河猴及大鼠均出現劑量相關的活動減退、步態不穩、睡眠、肌肉鬆弛、疼痛反射減弱等症狀，還可見一過性的體溫、血壓、心率、呼吸頻率降低，上述改變與甲苯磺酸瑞馬唑侖的藥理學作用相關。遺傳毒性研究顯示，甲苯磺酸瑞馬唑侖致突變或致染色體畸變效應的試驗均為陰性。

機制優勢

與苯磺酸瑞馬唑侖相比，我司開發的甲苯磺酸瑞馬唑侖的光學純度更高，可能更為穩定。甲苯磺酸瑞馬唑侖既保留了咪達唑侖、丙泊酚等的優點，同時又摒棄其不足。其藥代動力學特徵顯示在體內由血漿酯酶代謝，代謝過程迅速可控、代謝產物無活性，從而使其起效迅速、鎮靜恢復時間短。相關臨床研究結果顯示瑞馬唑侖作為鎮靜藥，在消化道內鏡（胃鏡、結腸鏡）診療鎮靜時，對心血管系統的影響及對呼吸系統的抑制程度可控，安全性方面比丙泊酚更有優勢。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

試驗設計

注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖結腸鏡Ⅲ期臨床研究為多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照Ⅲ期臨床試驗。本研究分為試驗組和對照組，試驗組為甲苯磺酸瑞馬唑侖組，對照組為丙泊酚注射液組，組間進行非劣效檢驗，非劣界值為 8%。參考注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖用於胃鏡診療鎮靜有效性和安全性的 IIc 期和Ⅲ期臨床試驗以及國外相關文獻，假設丙泊酚注射液組的鎮靜成功率為 93%，甲苯磺酸瑞馬唑侖組的鎮靜成功率為 93%，按一類錯誤 α=0.025(單側)，把握度為 80%，試驗組：對照組採用 1:1 設計，用 PASS 軟件計算試驗組為 160 例，對照組為 160 例，考慮每組脫落率 20%，試驗組需入組 192 例，對照組需入組 192 例，共 384 例。受試者在結腸鏡診療開始前 0~24 小時，按照 1:1 進行隨機分組，接受注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖或者丙泊酚注射液靜脈注射。本試驗採用中心化隨機分組的方法，各家中心競爭入組。中心化隨機分組程序採用中心化隨機分組系統，參加本試驗的各試驗中心研究人員在篩選出每一例合格受試者後，經該中心研究者確認後登錄隨機系統，填寫篩選資料，獲取隨機號信息，按隨機號發放相應的研究藥物。評價注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖用於結腸鏡診療鎮靜的有效性和安全性。