盤尼西林
藥物機理
盤尼西林是很常用的抗菌藥品，屬於β-內醯胺類抗生素（β－lactams），β－內醯胺類抗生素，包括青黴素、頭孢菌素、碳青黴烯類、單環類、頭黴素類等。每次使用前必須做皮內測試，以防過敏。細菌一般都處於低滲（即外界的滲透壓低於細菌體內部）的環境中，因而會自發地吸收外界的水分。為了防止細胞因吸水過多而膨脹炸裂，細菌在其細胞壁中合成一種名為肽聚糖的物質，以此抵抗細菌體的自發吸水膨脹。盤尼西林即作用於肽聚糖(peptidoglycan)的轉化-合成過程中，阻止它的合成，進而導致細菌體失去抵抗滲透壓的能力而脹破。
盤尼西林類抗生素是β-內醯胺類中一大類抗生素的總稱，它們具有相似的作用機理。由於β-內醯胺類作用於細菌的細胞壁，而人類細胞只有細胞膜無細胞壁，故對人類的毒性較小，除能引起嚴重的過敏反應外，在一般用量下，其毒性不甚明顯，但它不能耐受耐藥菌株（如抗藥性金黃色葡萄球菌）所產生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。盤尼西林G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時，也要仔細計算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制，造成死亡。
結構性質
青黴素的母核結構是6-氨基青黴烷酸。青黴素性質不穩定。酸鹼光熱酶都能加速破壞其結構。破壞的部位就是箭頭所指的位置。所以為提高其穩定性。臨床都將其做成粉針劑。此外，臨床上使用的是青黴素鈉鹽和鉀鹽。鈉鹽應用更為廣泛。青黴素的抗菌譜。青黴素抗菌譜可用5,4,3三個數字表示。5球菌代表有5種球菌對青黴素敏感。分別是鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、淋球菌。4陽性桿菌分別指白喉桿菌 、破傷風桿菌、炭疽桿菌、產氣莢膜桿菌。3螺旋體分別是指鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體和梅毒螺旋體。有這幾種致病菌引起的疾病都可以用青黴素進行治療[1]。
研發歷史
人類最早發現的抗生素
盤尼西林的發明人是英國倫敦大學聖瑪莉醫學院（現屬倫敦帝國學院）細菌學教授亞歷山大．弗萊明（Alexander Fleming），早在1928年9月他在聖瑪麗醫院擔任研究員助理的時候，在實驗室中洗滌培養皿，意外發現了被黴菌感染的葡萄球菌培養皿上，有部分的葡萄球菌菌落被裂解而呈透明狀的青黴素（Penicillin），他進一步實驗後確認青黴素具有殺菌、溶菌的功效。不過，弗萊明缺乏實驗資源和人力，無法純化青黴素，並進一步研究其抑菌機制與抑菌種類，故在1931年停止了青黴素的相關實驗。早期盤尼西林仍無法大量生產，弗萊明實驗室一個月所生產的盤尼西林，僅能供一個病人治療用，因此如何大量生產盤尼西林成為重要關鍵。
動物實驗
7年後，1938年，牛津大學的弗洛里（Howard Florey）和來自德國的錢恩（Ernst Chain），兩人進行了青黴素的培養和純化，並將提煉出的成品用於小鼠作隨機試驗。結果顯示，感染致命性鏈球菌的小白鼠，在施打青黴素之後能夠順利存活，這代表青黴素極可能可用於治療人類的疾病。1940年底，英國一位警官艾伯特．亞歷山大（Albert Alexander）因意外不慎細菌感染到醫院求治，據信亞歷山大當時情況危急，原因是他在修剪玫瑰園的枝葉時不慎劃傷了面部，而被鏈球菌及葡萄球菌感染，引發敗血症。醫師使用磺胺類藥物來治療，但亞歷山大的病情仍持續惡化，肩部、肺部皆出現膿腫，甚至眼睛還快失明，弗洛里和錢恩聽到這個病例後，主動向亞歷山大的主治醫師徵詢是否願意嘗試以青黴素治療，醫師同意讓他們投藥，沒想到亞歷山大就成為世界上首位接受盤尼西林治療的患者。
臨床實驗
弗萊明、弗洛里與錢恩獲諾貝爾獎
1941年2月12日，醫師將200毫克的純化青黴素注射到亞歷山大體內，並於接下來的5天內，每間隔3小時就施打300毫克的青黴素治療，亞歷山大的病情明顯好轉。然而，原始的青黴素藥劑卻以極快的速度被排出體外，就像是水被注入有破洞的浴缸般，因此病人必須不斷地補充青黴素藥劑才能產生療效。為了能產出足夠劑量的青黴素，柴恩甚至收集了病患的尿液，從中萃取出尚未被代謝掉的青黴素再次使用，但最後亞歷山大仍因青黴素藥物供應不足而不幸過世[2]。亞歷山大的病例讓世人發現，若能提供足量、高純度的青黴素，因細菌感染所引起的疾病是可能被治癒的。事實上，盤尼西林是在被發現13年後，才首次使用於人類的，雖然最後因盤尼西林生產效率低、供應不及，導致患者身亡了，但盤尼西林還是向世人證明了它的療效。弗萊明柴恩、弗洛里及希特利領導團隊提煉盤尼西林，獲1945年諾貝爾生物醫學獎。
量產
從發霉哈密瓜篩選菌株
為了提供足量、高純度的青黴素，弗洛里與美國研究團隊合作，進行盤尼西林菌株的篩選以及培養液的改良。初期，研究團隊發現，弗萊明找到的盤尼西林只能浮在液面上生長，為了找到可在浸液中繁殖的菌株，他們從各處採集了上千種發霉的物品進行實驗，終於在一棵發霉的哈密瓜上，找到一株可以浸液生長還能分泌大量青黴素的菌株。
美國研究專員瑪莉•亨特（Mary Hunt）女士在伊利諾州的皮奧里亞市場發現一顆發霉的哈密瓜表皮長滿青黴，她用這顆哈密瓜篩選出能大量分泌盤尼西林的菌株，其盤尼西林產量可達每毫升250單位。後來經威斯康辛大學研究人員利用紫外光照射菌株使它產生突變，使其產量提升到2,500單位。自此以後，許多研究團隊紛紛加入菌種改良的計畫，最後青黴菌已提升到每毫升可以生產5萬單位的盤尼西林，使盤尼西林得以商業化生產。1945年，6000多億單位的盤尼西林被生產出來。
加速菌株篩選及培養液改良
美國的研究團隊首先設計出玉米漿培養液，可大量培養青黴菌，由原先的每毫升僅含4單位提升到40單位，提高的量能剛好趕上二次世界大戰初期，用來救治傷兵。威斯康辛大學的研究人員並利用紫外光照射誘使菌株突變，大大地提昇了青黴素的產量。經過許多團隊的努力，在二次大戰末期，青黴素的產量已提升至早期的1萬倍以上，並成為世界上第一種可商業化量產的抗生素，使其成為世界上最早被發現、量產且使用的抗生素。，也拯救了戰場上無數軍人的性命。，世界上第一種抗生素就此問世。
被醫界廣泛運用
從此，抗生素成為醫療上最廣泛被使用的藥物，也幫助人類抵抗了多項的疾病。然而，具抗生素抗藥性的變種細菌很快地出現了。有多重抗藥性的「超級細菌」不斷被發現，再加上抗生素的研發成本節節升高，導致許多藥廠投入研發新型抗生素的資源逐漸保守，新抗生素上市的速度也遲滯了，醫界面臨了無藥可用的窘境。
分類
A. 盤尼西林G類。如盤尼西林G鉀、盤尼西林G鈉、長效西林等。
B. 半合成盤尼西林:
- 耐酸盤尼西林 盤尼西林V
- 耐酶盤尼西林。如苯唑盤尼西林（新青Ⅱ號）、氯唑盤尼西林等。
- 廣譜盤尼西林。如氨苄盤尼西林、羥氨苄盤尼西林（阿莫西林）等。
- 抗綠膿桿菌的廣譜盤尼西林。如羧苄盤尼西林、氧哌嗪盤尼西林、呋苄盤尼西林等。
- 氮咪盤尼西林（抗革蘭陰性桿菌盤尼西林）。如美西林及其酯匹美西林等，其特點為較耐酶，對某些陰性桿菌（如：大腸桿菌、克雷伯氏菌和沙門氏菌）有效，但對綠膿桿菌效差。
構效關係
- 具有環張力的β-內醯胺環必須存在
- 自由型羧酸必須存在，通常保持離子態，以做鈉或鉀鹽服用，另一用處是與目標酵素活化位之離胺酸殘基的帶有正電荷氮原子結合
- 雙環系統必須存在
- 醯胺側鏈必須存在
- 硫原子通常存在但不是必要
- 醯胺基相對於雙環系統的立體組態是非常重要的。
副作用
1964年中國的一個無菌車間製作盤尼西林，盤尼西林類抗生素的毒性很小，是化療指數最大的抗生素，但其盤尼西林類抗生素常見的過敏反應在各種藥物中居首位，發生率最高可達5%～10%。為皮膚反應，表現皮疹、血管性水腫，最嚴重者為過敏性休克，多在注射後數分鐘內發生，症狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體強直，最後驚厥，搶救不及時可造成死亡。各種給藥途徑或應用各種製劑都能引起過敏性休克，但以注射用藥的發生率最高。過敏反應的發生與藥物劑量大小無關。對本品高度過敏者，雖極微量亦能引起休克。大劑量長時間注射對中樞神經系統有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停藥或降低劑量可以恢復。
使用盤尼西林類抗生素必須先做皮內試驗。盤尼西林過敏試驗包括皮膚試驗方法（簡稱盤尼西林皮試）及體外試驗方法，其中以皮內注射較準確。皮試本身也有一定的危險性，約有25％的過敏性休剋死亡的病人死於皮試。所以皮試或注射給藥時都應作好充分的搶救準備。在換用不同批號盤尼西林時，也需重作皮試。注射液、皮試液均不穩定，以新鮮配製為佳。而且由於自腎排泄，腎功能不良者，劑量應適當調整。此外，局部應用致敏機會多，且細菌易產生耐藥性，故不提倡。
不良反應
青黴素的最主要臨床用途就是治療敏感菌所引起的疾病。另外青黴素與抗毒素合用治療破傷風、白喉等。最後青黴素還可以預防感染性心內膜炎。最常見的不良反應是變態反應，又稱為過敏反應。主要表現是紅疹、血管性水腫，最嚴重的可能會出現過敏性休克。需要強調的是過敏性休克一旦出現，需要給患者立即吸氧或者採用心肺復甦，同時給與腎上腺素和地塞米松進行治療。青黴素的第二個不良反應是赫氏反應。一般是在治療鉤端螺旋體時，使用太快造成的。表現為寒戰高熱，全身不適。這個不良反應一般不會造成嚴重後果，24小時後便可自行緩解。此外，注射青黴素還會出現局部刺激等其他的不良反應。
醫學軼聞
2017年，阿德萊德大學澳洲古DNA研究中心（Australian Centre for Ancient DNA）的學者於「自然」期刊發表其研究，指出生存於舊石器時代的尼安德塔人即有使用青黴菌來抵抗牙痛的記錄，也咀嚼含有水楊酸的楊樹來當作阿斯匹靈治牙痛。
臺灣本土研發
臺灣目前仍有一些本土藥廠致力於新型抗生素的研發，如太景生技於2016年研發、試驗完成的太捷信®（Nemonoxacin）治劑，已取得多國的專利，並獲食藥署核准上市，用來治療細菌引發的非典型性肺炎（又稱社區型肺炎），殺死抗藥性的金黃色葡萄球菌，用途廣泛。
相關藥典
1. The real story behind penicillin（青黴素的真實故事）
2. Penicillin: An accidental discovery changed the course of medicine （青黴素：一個偶然發現改變了醫學進程）
3. Penicillin’s first patient （青黴素的第一位患者）
4. 鍾金湯、劉仲康（2005）。佛萊明—青黴素的發現者。科學發展，389，40-47。
5. Quinn R. (2013). Rethinking antibiotic research and development: World War II and the penicillin collaborative. American journal of public health, 103(3), 426–434.奎因河（2013）。（ 重新思考抗生素的研發：第二次世界大戰與青黴素合作。 美國公共衛生雜誌，103（3），426-434。）
6. 郭書辰（2018）。抗生素新藥研發的困境與展望。國家衛生研究院電子報，745，取自http://enews.nhri.org.tw/?p=81
視頻
參考資料
- ↑ 青黴素，你知道多少？每日頭條，2016-12-21
- ↑ 盤尼西林的首次人體試驗科技大觀園