纖維性骨炎
纖維性骨炎是由於慢性腎衰繼發性甲狀旁腺功能亢進，引起的高轉運型骨病。主要病因是繼發性甲狀旁腺功能亢進，使甲狀旁腺增生、功能亢進，導致患者低血鈣、高血磷，特別是二羥膽骨化醇的缺乏，晚期骨骼病變，皮膚瘙癢，自發性肌腱斷裂，軟組織鈣化等。臨床上主要表現為纖維性骨炎的病理改變。[1]
目錄
流行病學
慢性腎功能衰竭新進入透析治療的年發病率為每百萬人口15.3。尿毒症病死於心血管疾病是年齡匹配人群的3.5倍，心力衰竭占32%，繼發性甲狀旁腺功能亢進，代謝性酸中毒等，導致骨礦化及代謝異常的發病率沒有相關描述。
發病原因
慢性腎功能衰竭是纖維性骨炎的主要病因。
發病機制
腎功能衰竭時，由於腎組織遭受破壞，尿磷減少，使血磷增高，同時腎臟合成1，25-(OH)2D3減少，使腸道吸收鈣的能力下降而產生低鈣血症，三者之中尤以1，25-(OH)2D3的合成減少，使甲狀旁腺增生功能亢進，導致主要表現為纖維性骨炎的病理改變，此外還可能出現骨質疏鬆、骨硬化或骨軟化。
腎功能衰竭早期即可能產生繼發性甲狀旁腺功能亢進當腎小球濾過率(GFR)下降為50～60ml/min時血漿全段甲狀旁腺素(iPTH)即有增多趨勢，這主要是由於甲狀旁腺激素-VD軸線發生障礙，亦即二羥膽骨化醇[1，25-(OH)2D3]的合成受到干擾。腎衰早期，血清1，25-(OH)2D3水平常處於正常低限或略低於正常，它的水平低下可以導致甲狀旁腺的過多分泌並減少腸道對鈣的吸收。[2]
腎衰早期二羥膽骨化醇的合成減少，不像是由於腎臟體積變小的結果因為早期腎臟體積並不變小，很可能是由於腎臟生物合成二羥膽骨化醇的功能性損傷所致。因為對這種患者限制磷的攝入可使其二羥膽骨化醇的水平升高腎衰早期磷積存在腎小管細胞內，可以導致二羥膽骨化醇的生物合成減少，而使甲狀旁腺激素水平升高。
其他一些附加因素也可能參與了繼發性甲旁亢的發生。Bricker等提出的「矯枉失衡」學說，認為腎衰早期血磷增高，直接降低血中離子鈣水平，後者刺激甲狀旁腺釋放更多的甲狀旁腺素降低磷在腎小管內的重吸收，而使血磷濃度恢復到正常水平。所謂「矯枉失衡」，即以升高血甲狀旁腺素為代價來矯正鈣、磷代謝紊亂但是，新近的一些研究表明，細胞外液中磷的瀦留不能解釋繼發性甲狀旁腺功能亢進的產生。
Liach和Massry發現，腎衰早期血漿離子鈣水平下降然後可能通過預先形成的甲狀旁腺激素的釋放和前甲狀旁腺激素原的mRNA的合成增多而促進甲狀旁腺激素的釋放。但是，其他學者的研究認為，低鈣血症不是繼發性甲狀旁腺功能亢進的必要因素。綜上所述，腎衰早期二羥膽骨化醇的生物合成障礙是促進繼發性甲旁亢的重要因素。
腎衰晚期，繼發性甲狀旁腺功能亢進的產生，往往與低血鈣、高血磷，特別是二羥膽骨化醇的缺乏有關。
疾病檢查
放射學檢查：繼發性甲狀旁腺功能亢進的放射學改變包括骨內膜、骨皮質和骨膜下的骨吸收，終端指、趾骨的腐蝕，囊腫形成，骨膜的neostosis和骨硬化，其中骨膜下骨吸收是最常見的放射學改變，主要見於指骨，還可見於骨盆骨、鎖骨遠端以及肋骨、尺骨、脛骨和下頜骨下方的表層。骨硬化的放射學改變，為骨的密度增加，常見於椎體、骨盆、肋骨、鎖骨和各種長骨的干骺端、骨軟化的診斷有賴於骨活檢。放射學的惟一發現是Loosers帶的出現和假性骨折，骨密度常降低，但不足以診斷骨軟化。骨質減少是指放射學檢查發現的骨密度減低，常見於長期腎功能衰竭做血透治療者。骨軟化、繼發性甲狀旁腺功能亢進和骨質疏鬆經放射學檢查都可發現骨密度減低，很難單憑放射性特點來判斷骨質減少的原因。[3]
臨床表現
- 皮膚瘙癢：皮膚瘙癢是慢性腎功能衰竭的常見症狀，但其發生機制不清。某些患者皮膚中含鈣量增多，血鈣＞2.4mmol/L者易患瘙癢，推測與皮膚內含鈣量多有關。但甲狀旁腺切除術後數天內瘙癢即可能得到改善，而皮膚內含鈣量的減少卻需很長時間，似又不好以皮膚含鈣量多來解釋瘙癢。甲狀旁腺切除術後，儘管瘙癢緩解，但如果用活性維生素D治療引起高鈣血症，瘙癢又可復發，也不好單用血漿甲狀旁腺素水平增高來解釋。患者血漿組胺水平也可能是引起瘙癢的原因之一。用重組紅細胞生成素治療使貧血改善，並使血漿組胺水平下降，瘙癢也可減輕。充分血透可使瘙癢改善或消失。部分患者用利多卡因治療或紫外線照射有效。甲狀旁腺切除術宜在經充分血透而皮膚瘙癢不能改善並伴有血漿甲狀旁腺素水平顯著增高者施行。
- 自發性肌腱斷裂：這種現象可見於慢性腎功能衰竭或其他原因引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進，因此二者之間可能有因果關係。維生素D缺乏引起彈性組織變性或慢性代謝性酸中毒繼髮膠原合成障礙也是可能的原因。肌腱附着點小的骨折也可以引起肌腱斷裂。
- 生長受阻：晚期慢性腎功能衰竭兒童常比正常兒童矮小，其原因為營養不良，維生素D缺乏，慢性代謝性酸中毒，腸道對鈣的吸收障礙，骨病和血中生長激素介質水平低下等。給青春期前期患兒以重組生長激素治療可以促進其生長速度。
- 骨痛和骨折：患有纖維性骨炎或骨軟化者可導致進行性加重的骨骼疼痛，可見於下背部、臀部、小腿或膝部。肋骨疼痛可能是肋骨骨折的首發症狀。下背部疼痛可能是由於椎體的壓縮性骨折、骨質減少和低轉換型骨軟化所致。
- 骨變形：由於維生素D缺乏，繼發甲狀旁腺功能亢進所致骨骺脫位，使長骨變彎，常波及臀部，也可見於橈骨、尺骨、肱骨下端、股骨下端和脛骨下端。骨變形在成人多見於嚴重的骨軟化，可致脊柱側突、駝背和胸廓變形。幾處的椎體壓縮性骨折可使人變矮小，兒童易產生佝僂病。
- 皮膚潰瘍和組織壞死：可見於少數的嚴重腎衰患者、腎移植術後和血透患者。放射性檢查可發現骨膜下骨吸收，血鈣的正常或升高，發病前可先有劇烈疼痛和雷諾現象。潰瘍形成後可繼發感染引起敗血症而致死亡。發病機制不清。甲狀旁腺次全切除後使潰瘍癒合，推測繼發性甲狀旁腺功能亢進可能是其原因。這些症狀不常見，發病部位為手指、腳趾、大腿、小腿和踝部。
- 軟組織鈣化：軟組織鈣化（轉移性鈣化）多因持續性鈣磷沉積增高所致，可見於動脈、眼、內臟、關節和皮膚。甲狀旁腺素水平的持續升高除了引起骨病外，還可導致磷酸鈣在小動脈、關節、軟組織和內臟的沉積。當鈣磷乘積超過70時最易出現。一種更為嚴重的稱為鈣化防禦（calciphylaxis）的轉移性鈣化常伴有顯著的動脈鈣沉積和組織缺血和壞死。
由於甲狀旁腺素抑制磷在近端腎小管的重吸收，嚴重腎衰時只有濾過磷的15%被重吸收，但由於腎小球濾過率顯著降低，腎小球濾過的磷量顯著減少，此時甲狀旁腺素已不再可能增加磷的排泄，但能繼續引起骨磷酸鈣的釋放，結果是甲狀旁腺素加重高磷血症。在這種情況下，口服磷結合劑如碳酸鈣降低血磷的效果甚微，而甲狀旁腺切除術和前臂移植部分甲狀旁腺則可達到降低血磷的目的。這種手術通過骨吸收的減少和磷酸鈣沉積於以前由於甲狀旁腺功能亢進而丟失礦質的骨骼內能降低血鈣和血磷。[4]
- 血管鈣化：最早可見於足背，也可侵犯前臂、腕、手、眼、內臟、關節和盆腔等處的任何動脈。多見於40歲以上患者。一般說來，發病常隨着透析時間的延長而增多。嚴重時脈搏不能觸及，血壓測不到。放射學檢查可見血管壁有細微的顆粒狀緻密物，是由於鈣在動脈中層的內彈性膜上沉積的結果。在大血管內膜也可形成粥樣動脈斑。某些患者在作腎移植或甲狀旁腺次全切除數月或數年後，這種血管鈣化可以消失。
- 眼鈣化：眼鈣化是慢性腎功能衰竭作血透治療者最常見的軟組織鈣化。鈣在眼中沉積可導致炎症和局部刺激形成紅眼，常為一過性，但可反覆出現。更為常見者為眼結膜無症狀性白色鈣化斑點，角膜也可以鈣化而形成「帶狀角膜病」。產生眼鈣化的機制可能是CO2不能通過眼結膜表面排入空氣，使眼組織內pH增高，導致鈣的沉積。
- 內臟鈣化：內臟鈣化可見於肺、胃、心肌、骨骼肌和腎臟而產生嚴重的臨床症狀。心肌內或心傳導系統鈣的沉積可導致心力衰竭、心律失常和傳導阻滯。肺鈣化可引起肺功能失常，甚至肺纖維化，肺動脈高壓和右心室肥厚。尿毒症或透析患者，特別是服用大量抗壞血酸後，可使草酸鹽增多，在軟組織中形成草酸鈣沉積，在心肌內或二尖瓣、主動脈瓣內沉積可引起心肌病、充血性心力衰竭或死亡。
- 關節周圍鈣化：關節周圍鈣化可見於慢性腎衰透析患者，其發病率隨透析持續時間的增多而上升，可見於肩、腕、指、趾關節和踝關節。患者常因疼痛而作放射性檢查，可見散在的放射性緻密物，偶爾可見關節周圍大的腫塊，也可為無痛性，但可使關節活動受限。進食含磷多鶒的食物如牛奶可促進其發展，限磷或甲狀腺次全切除可使病情緩解。
- 皮膚鈣化：皮膚鈣化是引起瘙癢的原因之一，皮膚活檢有助於診斷，甲狀旁腺次全切除可能使皮膚內鈣的含量減少。
近端肌無力
近端肌無力在腎性骨病時較突出，可能與維生素D缺乏有關，也可因鈣干擾肌肉代謝而加重。
疾病診斷
根據臨床表現，實驗室檢查的特徵性可以初步診斷。β2-微球蛋白澱粉樣變在各項檢查指標中無特殊改變。血鈣、磷的檢查對於鑑別繼發性甲旁亢骨病和鋁相關性骨病幫助不大，嚴重的甲狀旁腺功能亢進骨病和鋁相關性骨病一樣，二者都可能有高鈣血症，而磷的水平則取決於飲食中磷的攝入量、分解率、殘餘腎功能、透析效果等因素。鹼性磷酸酶活性常常是成骨細胞功能的指數，晚期纖維性骨炎時顯著增高，而在鋁相關性骨病則常為正常或偏低。125-(OH)2D3水平的檢測具有一定意義，水平低下的提示維生素D缺乏，血甲狀旁腺素在甲狀旁腺功能亢進骨病時往往顯著升高，而在鋁相關性骨病時常低於繼發性甲旁亢或者正常，這可能是由於鋁抑制甲狀旁腺素的分泌所致，血清鋁低於60µg/L時，鋁中毒的可能性較小，去鐵胺（DFO）試驗陽性有助於鋁相關性骨病的診斷。
疾病治療
治療包括對磷的瀦留和高磷血症的控制、對低鈣血症的糾正、活性維生素D的應用、透析鈣含量的控制、經皮甲狀旁腺內注射無水酒精或骨化三醇（二羥膽骨化醇）、甲狀旁腺次全切除等。
控制磷的瀦留和高磷血症
- 限制飲食中磷的攝入 每天攝入量不超過600～900mg，對於GRF為30～60ml/min患者至為重要。應注意避免食用含磷較多的食物，如黃豆、紫菜等
- 應用磷結合劑 在限制磷攝入不滿意而血磷增高時，應使用磷結合劑，可使唾液、膽汁和腸液中的磷轉換為不能吸收者，進食含磷食物過多（>2.0g/d）可能減低磷結合劑的作用。常用的磷結合劑有氫氧化鋁、鈣製劑（碳酸鈣，醋酸鈣）及鎂製劑。如氫氧化鋁、醋酸鈣和碳酸鈣、鹽酸鑭等。
糾正低鈣血症
低鈣血症時應長期補鈣，可提高血鈣濃度，降低血清鹼性磷酸酶和甲狀旁腺素。
如果有嚴重的高磷血症，補鈣會增加鈣磷乘積，導致軟組織鈣化，因此，應先使用氫氧化鋁等，磷結合劑使血磷降到<1.77mmol/L才補鈣。
補充適量鈣劑可糾正低血鈣，大量補鈣則可導致高鈣血症而引起異位性軟組織鈣化，尤其與維生素D製劑合用時。因此，使用鈣劑時必需嚴密觀察血鈣濃度，特別對於接受血透治療者更為重要。
骨化三醇的應用
二羥膽骨化醇缺乏是導致繼發性甲旁亢最重要的原因，當GFR下降到低於40ml/min時，二羥膽骨化醇水平即開始下降，終末期腎衰時顯著減少，有功能的腎組織的減少和早期高磷血症對二羥膽骨化醇的抑制均參與了二羥膽骨化醇合成的減少，此時宜用骨化三醇或其他類似製劑治療，但在治療以前，必須將高磷血症基本控制，否則骨化三醇能促進腸道內磷的吸收而加重高磷血症。
透析前病人骨化三醇的應用
透析前腎衰繼發性甲狀旁腺功能亢進病人是否需要使用骨化三醇還沒有定論。過去有人擔心應用骨化三醇可能通過引起高鈣血症、高磷血症和高尿鈣症而加速腎功能的喪失。但是有些報道說明，只要避免高鈣血症的發生，使用骨化三醇通常不引起腎功能的變化。因此，小劑量的骨化三醇似乎是安全的，而且能有效地降低甲狀旁腺素的分泌。
二羥膽骨化醇類似物
鈣敏感受體增效劑
另外一種能降低甲狀旁腺素又能減少高鈣血症的方法是用激活甲狀旁腺內的鈣敏感受體的鈣模擬物。
經皮注射無水酒精或骨化三醇
綜上所述，骨化三醇及其類似物治療繼發性甲狀旁腺功能亢進是一種首選的方法。
透析液的鈣含量
透析用水必須淨化，使用反滲水。透析液中的鈣為離子鈣，可以自由通過透析膜，而血鈣中只有60%的離子鈣。透析過程中血鈣可以丟失，也可以增加，取決於透析液和血液中鈣的濃度、透析液中含鈣量和血液中可以擴散鈣的濃度。使用低鈣透析液還有一個優點，可以讓病人口服較大劑量的鈣，以便更好地與磷結合而降低血磷。但是，如果沒有口服補鈣，則不宜使用低鈣透析液，以免加重低鈣血症和甲狀旁腺功能亢進。
甲狀旁腺次全切除術
在下列情況下可考慮作甲狀旁腺次全切除術：血漿甲狀旁腺素顯著升高（常>1000pg/ml）；持續性高鈣血症；嚴重的皮膚瘙癢經充分血透無效；有明顯的軟組織鈣化；纖維性骨炎經保守治療無效；軟組織缺血性病變，發生潰瘍或壞死者。
預後
皮膚潰瘍和組織壞死潰瘍形成後可繼發感染引起敗血症而致死亡。
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