許興智

許興智

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許興智，男，1967年12月出生於福建德化，是首都師範大學生命科學院特聘教授。

目錄

基本信息

人物說明----首都師範大學生命科學院特聘教授

民 族 ---- 漢族

出生地點----福建德化

出生日期----1967年12月

國 籍 ---- 中國

職 業 ---- 教育科研工作者

畢業院校----上海醫科大學

專業----腫瘤生物學

背景

學士/1992 上海醫科大學法醫學專業碩士/1998 新加坡國立大學生物科學專業 (Drs. Ge Ruowen/Wan Min)博士/1999 美國University of South Carolina 生物醫學專業 (Dr. Lucia Pirisi)

工作經歷

1992-1994 上海市第八人民醫院外科住院醫師

1999.08-1999.12 University of South Carolina做博士後 (Dr. Lucia Pirisi)

2000.01-2004.07 Yale University做博士後 (Dr. David F. Stern)

2004.07-2006.09 CITY OF HOPE/BECKMAN研究所做BECKMAN FELLOW(類同於RESEARCH ASSISTANT PROFESSOR)

2005.07至今首都師範大學生命科學院特聘教授，博士生導師

2006.10至今 北京市第十批特聘教授

論文情況:發表論文20篇，第一作者11篇，通訊作者7篇。

獲得榮譽

北京市第十批特聘教授(2006年10月起)

University of South Carolina 醫學院Newton研究生學術交流會第一名，1998年3月

University of South Carolina 研究生院傑出研究獎，1998年4月

完成基金

已完成基金:

Leslie H·Warner基金會博士後基金;時間:2000年9月至2001年8月;金額:30,000美元;課題負責人(PI);課題題目:DNA損傷誘導Chk2激活的機制。

美國國防部乳腺癌博士後基金 (DAMD 17-01-1-0465);時間:2001年7月至2004年6月;金額150,000美元;課題負責人(PI); 課題題目:DNA損傷誘導Chk2激活的機制。

Arnold and Mabel Beckman基金; 時間:2004年7月至2007年6月;金額360,000美元;課題負責人(PI);課題題目:DNA損傷的信號傳遞

進行中基金:

國家自然科學基金面上項目(30570371);時間:2006年1月至2008年12月;金額30萬元; 課題負責人(PI); 課題題目:NFBD1在DNA損傷依賴型細胞周期檢驗點中的作用

國家自然科學基金重大研究計劃項目(90608014);時間:2007年1月至2009年12月;金額45萬;課題負責人(PI); 課題題目:NFBD1在紡錘體裝配檢驗點中及宮頸癌發病機制中的作用

北京市屬市管高校人才強教計劃創新團隊;時間:2007年1月至2009年12月;金額150萬;課題負責人(PI);課題題目:細胞周期與逆境應答

教育部新世紀優秀人才支持計劃入選者; 時間:2007年1月至2009年12月;金額50萬

國家自然科學基金委員會和加拿大衛生研究院(NSFC-CIHR)健康研究合作項目(30711120570);時間:2008年1月至2010年12月;金額45萬;課題負責人(PI);課題題目:蛋白磷酸酶PP6在DNA損傷反應中的作用

北京市教育委員會科技計劃重點項目( 時間:2008年1月至2010年12月;金額50萬;課題負責人(PI);課題題目:參與細胞周期檢驗點控制的蛋白磷酸酶的功能鑑定

研究成果

人類腫瘤的發生需要激活癌基因(Oncogene)和抑制抑癌基因(Tumor suppressor)。上皮生長因子受體(Epithelial growth factor receptors, EGFR)和(或)ErbB2的過度表達和(或)基因擴增發生在多種腫瘤中, 尤其是乳腺癌。 檢驗點控制系統(Checkpoint controls)確保細胞在進入細胞周期的下一階段之前察覺並對異常情況(如DNA損傷，複製應力，染色體的異常分離等)做出反應。這些檢驗點包括:DNA損傷依賴型檢驗點，由複製阻滯所觸發的S期檢驗點,和可以確保染色體被正常地分離到子細胞的紡錘體檢驗點。檢驗點的缺陷可能會導致基因組缺乏穩定性(Genome instability)，在這種情況下機體容易發生癌變。不難發現這些檢驗點信號轉導途徑通常是由遺傳的、有癌變傾向的紊亂基因和(或)抑癌基因組成。這些抑癌基因包括:共濟失調毛細血管擴張突變(ATM ，Ataxia telangiectasia mutated), Nijmegen破損綜合症( NBS1 ，Nijmegen breakage syndrome), 共濟失調毛細血管擴張失調( MRE11 ，Ataxia Telangiectasia-like Disorder),乳腺癌敏感性基因1 BRCA1 (breast cancer susceptibility gene 1), TP53 (Wahl and Carr, 2001), 含有 FHA (forkhead associated) 結構域的檢驗點激酶 CHK2, 和有絲分裂紡錘體檢驗點激酶 Bub1。同時，γ射線和化療藥物可以誘發DNA損傷, 也是癌症治療的主要手段。操縱檢驗點基因可能最終會有利於癌症的化學療法和放射療法。

學術成果

自1996年以來一直致力於腫瘤細胞學的研究, 尤其是在ErbB受體的訊號傳遞和DNA損傷誘發的細胞周期檢驗點調控的機制上，頗有成就。

在讀博士期間(1996-1999, University of South Carolina, Dr. Lucia Pirisi實驗室)，本人利用多步體外高危型人乳頭瘤病毒16型誘導癌變模型來研究轉化生長因子(Transforming growth factor alpha,TGFα)前體(precursor)的生物學。Dr. Pirisi是病理和微生物系的正教授(full professor),South Carolina癌症中心的協調委員會主任。她是高危型人乳頭瘤病毒和宮頸癌研究的先鋒人物之一。 第一次發現了由不同的外顯子拼接形成的兩種TGFα前體突變體，並分別命名為VaⅠ和VaⅡ。更重要的是，我們發現VaⅠ和VaⅡ通過其C 端與ErbB2受體相互作用而形成複合體，從而激活ErbB2受體。我們提出一個配體誘導形成ErbB受體異源性二聚體的新模型。這個模型可能能夠解釋為什麼Herceptin(人類化的單克隆ErbB2抗體)只在少於50%過度表達ErbB2的乳腺癌患者中有效。這些成果發表於ONCOGENE (1999, 18:5554-62和 2000, 19:3172-81)。

在耶魯大學醫學院做博士後期間(2000年1月-2004年6月)(Dr. David Stern實驗室)，為了拓寬研究領域，本人開始利用哺乳類系統來研究DNA損傷的信號傳遞。Dr. Stern是病理系的正教授,YALE癌症中心乳腺癌研究組的主任。 他是ErbB受體生物學研究的先鋒人物之一，同時在酵母DNA損傷檢驗點調控領域頗有建樹。我和另一個同時進入實驗室的博士後開始研究人體細胞DNA損傷的信號傳遞。在短短几年裡我們取得了一系列的成果，並在這一領域有一定的影響力。在這期間，面對激烈的競爭，我以PI的身份成功申請到2個知名的博士後基金(Leslie H Warner基金會博士後基金和美國國防部乳腺癌博士後基金(US$5萬/年，共3年))。

成果要點

(我為第一完成人或通信作者):

(1) 檢驗點激酶 CHK2是DNA損傷信號傳遞的主要效應者(Effector)。CHK2突變發生於乳腺癌等多種腫瘤。我們在實驗數據的基礎上，提出了第一個檢驗點激酶CHK2的激活模型，此模型可以放大和傳遞DNA損傷信號(Molecular & Cellular Biology 2002, 22:4419-32)。這個模型已被同行廣泛接受，是當前CHK2激活的標準模型。發表的論文已被引用超過70次。

(2) NFBD1/MDC1基因編碼一個含有FHA結構域和BRCT結構域的新蛋白，我們首次證實了NFBD1是DNA損傷信號傳遞途徑中最早被激活的蛋白質之一(Journal of Biological Chemistry 2003, 278:8795-803)。發表的論文已被引用40次。

(3) 我們進一步用免疫親和純化(Immuno-affinity purification)結合質譜分析發現並鑑定了MRE11-RAD51-NBS1複合物與NFBD1的相互作用。 我們用免疫共沉澱(co-immunoprecipitation)法發現ATM， TP53，gamma-H2AX, 和53BP1與NFBD1的相互作用。這些相互作用是以NFBD1的FHA結構域或BRCT結構域為媒介的。細胞內過度表達這些片段會導致許多檢驗點蛋白在被gamma射線損傷後不能形成細胞核聚集點(Nuclear foci)，由此，我們提出了NFBD1是參與DNA損傷信號傳遞和修復因子的召集者和組織者(ORGANIZER)之一 (FASEB J. 2003, 17:1842-48)。發表的論文已被引用30次。

(4) 我們同時也在做先天性小腦病(PRIMARY MICROCEPHALY)基因之一MCPH1 (MICROCEPHALIN) 的功能性研究。先天性小頭畸形是一種罕見的神經疾病，這種疾病是由於大腦的形成和生長不正常而導致患者頭部異常小。患這種疾病的兒童可能很矮小並且伴有癲癇發作，而且出現一定程度的智力障礙。我們發現 MCPH1可能通過調控BRCA1和CHK1來影響DNA損傷誘導的細胞周期檢驗點。這個新發現不僅能最終幫助我們解釋MCPH1與小頭畸形的關係，而且還能說明MCPH1與防止癌症惡化的DNA損傷反應是如何聯繫在一起的。其論文發表在 Journal of Biological Chemistry(2004,279:34091-94)的Accelerated Publications 欄目中並被選為 PAPERS OF THE WEEK (Top 1% publication)。由American Society for Biochemistry and Molecular Biology (ASBMB) 撰寫的新聞報道被許多中外科普網站轉載。論文被引用超過30次。

這一新發現還對治療疾病具有潛在的應用價值。我們發現MCPH1與DNA損傷反應有關，這意味着MCPH1功能喪失可能促進癌症的發生。如果這樣，通過基因治療恢復MCPH1的功能，或通過其它方法上調包含MCPH1的通路可能會阻止這些突變個體的癌症發展。在腫瘤中使用MCPH1詰抗劑可能使得這些腫瘤對基因治療更加敏感。

我領導的課題小組第一次發現ASPM定位於紡錘體，並對BRCA1有調控作用。這一結果發表於Cell Cycle。我們同時提出4個MCPH基因對BRCA1均有調控作用並且可能是抑癌基因。

我的課題小組將致力於以下幾方面的工作:1)通過功能性鑑定與NFBD1或MCPH1相互作用的蛋白來進一步探討問題其在DNA損傷檢驗點的作用;2)建立並鑑定Mcph1或 Aspm基因敲除小鼠的表型(phenotypes);3)參與細胞周期檢驗點控制的蛋白磷酸酶的功能鑑定。

論文

X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2006. Microcephalin Encodes a Centrosomal Protein. Cell Cycle 5, 457-458.(Cover image) (times cited: 4)

X. Zhong, M. Liu, A. Zhao, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2005. The Abnormal Spindle-like, Microcephaly-associated (ASPM) Gene Encodes a Centrosomal Protein. Cell Cycle 4, 1227-1229.(times cited: 7)

T. Rauch, X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu*. 2005. 53BP1 is a positive regulator of the BRCA1 promoter. Cell Cycle 4, 1078-1083.

L.M. Tsvetkov, R.T. Tsekova, Xingzhi Xu, and D.F. Stern. 2005. The Plk1 Polo Box Domain Mediates a Cell Cycle and DNA Damage Regulated Interaction with Chk2. Cell Cycle 4, 609-617.(times cited: 2)

Xingzhi Xu , J.H. Lee, and D.F. Stern

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Xingzhi Xu and D.F. Stern. 2003. NFBD1/MDC1 regulates ionizing radiation-induced focus formation of DNA checkpoint signaling and repair factors. FASEB Journal 17, 1842-1848 (Cited: 28)

Xingzhi Xu and D. F. Stern. 2003. NFBD1/KIAA0170 is a chromatin-associated protein involved in DNA damage signaling pathways. Journal of Biological Chemistry 278, 8795-8803 (Cited: 38)

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Xingzhi Xu, L.M. Tsvetkov, and D.F. Stern. 2002. Chk2 activation and phosphorylation-dependent oligomerization. Molecular and Cellular Biology 22, 4419-4432 (Cited:71)

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• Xingzhi Xu and Z. Liu. (1993) Discussion of H substance in urine. Journal of Forensic Sciences 38, 8-9.

許興智, 方浩, 劉珠耀. (1992) 骨組織ABH抗原的檢測. 上海刑事技術7, 29-33.

• 通信作者

摘要

1. T. Rauch, X. Zhong, G.P. Pfeifer, and Xingzhi Xu. 53BP1 is a positive regulator of the BRCA1 promoter. 70th CSHL SYMPOSIUM: MOLECULAR APPROACHES TO CONTROLLING CANCER, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, June 1 - 6, 2005

2. Xingzhi Xu, GP Pfeifer, and DF Stern. Proteins with Twin Carboxyl-terminal BRCT domains in DNA Checkpoint Signaling. 10th SCBA International Symposium, Beijing, China, July 18-23, 2004.

3. Xingzhi Xu, L.M. Tsvetkov, and D.F. Stern. Chk2 activation and phosphorylation-dependent oligomerization. Keystone Symposia: Molecular Mechanisms .of DNA Replication and Recombination, Snowbird, Utah, January 2002.

4. Xingzhi Xu, J. Liao, K.E. Creek, and L. Pirisi. Unique Carboxyl Termini of Transforming Growth Factor-a Precursors Derived from Alternative Splicing Mediate Interactions with the Intracellular Domains of the ErbB ReceptorsJ. Oncogenes and Growth Control, San Diego, California, August 1999.

5., Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Isolation and partial characterization of a variant EGF receptor mRNA from HPV16-transformed human keratinocytes. 17th International Papillomavirus Conference, Charleston, South Carolina, January 1999. pp415.

6. Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Human keratinocytes and tumor-derived cells express alternatively spliced forms of TGF-alpha mRNA encoding TGF-alpha variants lacking the C-terminal valine critical for cleavage of the membrane-anchored precursor. Proceedings of the 89th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, New Orleans, LA, March 1998, Page 406, Abstract# 2760.

7. Xingzhi Xu, K.E. Creek, and L. Pirisi. Alternative splicing of transforming growth factor alpha in normal and HPV16-transformed human epithelial cells. 16th International Papillomavirus Conference, University of Siena, Italy, Sept 1997.

8.Xingzhi Xu, K.C.Y. Wong, and R. Ge. Cloningand characterization of zebrafish thyrotroph embryonic factor. 1996 Zebrafish Development & Genetics, Cold Spring Harbor Lab, New York, April 1996.

9. Xingzhi Xu, T. Gu, and Z. Cao. Effects of small-volume whole blood transfusion in non-critical surgery patients. The 1st National Scientific Conference for General Surgeons, Yanzhou, China, August 1994. (Chinese)

10. J. Lu, Xingzhi Xu, and J. Song. The experimental study of tartrate and magnesium mixture on the prevention of calcium oxalate renal stone. The Symposium of Chinese Urological Society, Xi'an, China, October 1992. (Chinese)