诺氟沙星
| 诺氟沙星 |
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外文名;Norfloxacin,AM-715,Brazan,Fulgram,Lexnor, MK-0366,Uroxacin,Noroxin,Zoroxin 药品名称;诺氟沙星 别名;力醇罗片;淋克小星 剂型;胶囊剂 |
诺氟沙星（Norfloxacin），化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，为第三代喹诺酮类抗菌药，会阻碍消化道内致病细菌的DNA旋转酶（DNA Gyrase）的作用，阻碍细菌DNA复制，对细菌有抑制作用，是治疗肠炎痢疾的常用药。但此药对未成年人骨骼形成有延缓作用，会影响到发育，故禁止未成年人服用。[1]
中文名称：诺氟沙星
中文别名：氟哌酸; 1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
英文名称：norfloxacin
CAS号：70458-96-7
分子式：C16H18FN3O3
分子量：319.33
精确质量：319.13300
PSA：74.57000
LogP：1.66210
目录
物化性质
安全信息
海关编码：2933990090
WGK Germany：2
危险类别码：R20/21/22
安全说明：S26; S37/39
RTECS号：VB2005000
危险品标志：Xn
生产方法
邻二氯苯经硝化或对硝基氯苯经氯化均可得3,4-二氯硝基苯，再在二甲亚砜中，和氟化钾回流，氟化得3-氯-4-氟硝基苯。在盐酸或乙酸水溶液存在下，用铁粉还原成3-氯-4-氟苯胺，接着和原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯（生成乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯）在硝酸铵存在下回流，得缩合产物。在液体石蜡或二苯醚中加热环合，生成7-氯-6-氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯。进行乙基化后，再水解得乙基化产物。最后与哌嗪缩合得诺氟沙星。其工艺比较成熟，收率较高，一般能达到40%～65%，但7位引入哌嗪基时，6位氟原子被取代的副产物可占25%，分离困难，影响收率。 在引入吡嗪环前，1-乙基-6-氟-7-氯-1,4-二氢-4-氧代喹啉-8-羧酸乙酯先和氟硼酸或三氟化硼-乙醚或乙酸硼反应，使4位上的羰基形成硼螯合物，然后再引入吡嗪基，可使7位氟被置换的副反应减少，收率可提高15%以上，且产品的质量改善。 诺氟沙星的合成，国内外研究较多，但真正用于工业生产的却不多。其合成路线的改进主要体现在两个方面。一是对成环工艺进行改进，二是在哌嗪基的引入上做些文章。
用途
适用于敏感菌所致的呼吸道、尿路感染、淋病、前列腺炎。
本品为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。按干燥品计算，含C16H18FN3O3应为98.5%～102.0%。
性状
本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；有引湿性。
本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解；在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。
熔点
本品的熔点为218～224℃（2010年版药典二部附录ⅥC）。
鉴别
（1）取本品与诺氟沙星对照品适量，分别加三氯甲烷－甲醇（1:1）制成每1mL中含2.5mg的溶液，作为供试品溶液与对照品溶液，照薄层色谱法（2010年版药典二部附录ⅤB）试验，吸取上述两种溶液各10μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液（15:10:3）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品溶液所显主斑点的位置与荧光应与对照品溶液主斑点的位置与荧光相同。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
以上(1)(2)两项可选做一项。
检查
溶液的澄清度
取本品5份，各0.5g，分别加氢氧化钠试液10mL溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液（2010年版药典二部附录ⅨB）比较，均不得更浓。
有关物质
取本品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液适量（每12.5mg诺氟沙星加0.1mol/L盐酸溶液1mL）使溶解，用流动相A定量稀释制成每1mL中约含0.15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1mL中含0.75μg的溶液，作为对照溶液。另精密称取杂质A对照品约15mg，置200mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用流动相A定量稀释制成每1mL中约含0.3μg的溶液，作为杂质A对照品溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）－乙腈（87:13）为流动相A，乙腈为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱。称取诺氟沙星对照品、环丙沙星对照品和依诺沙星对照品各适量，加0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，用流动相A稀释制成每1mL中含诺氟沙星0.15mg、环丙沙星和依诺沙星各3μg的混合溶液，取20μL注入液相色谱仪，以278nm为检测波长，记录色谱图，诺氟沙星峰的保留时间约为9分钟。诺氟沙星峰与环丙沙星峰和诺氟沙星峰与依诺沙星峰的分离度均应大于2.0。取对照溶液20μL注入液相色谱仪，以278nm为检测波长，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%。精密量取供试品溶液、对照溶液和杂质A对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，以278nm和262nm为检测波长，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质A（262nm检测）按外标法以峰面积计算，不得过0.2%。其他单个杂质（278nm检测）峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）；其他各杂质峰面积的和（278nm检测）不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰可忽略不计。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（2010年版药典二部附录ⅧL）。
炽灼残渣
取本品1.0g，置铂坩埚中，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十五。
含量测定
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
1、色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（87:13）为流动相，检测波长为278nm。称取诺氟沙星对照品、环丙沙星对照品和依诺沙星对照品各适量，加0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，用流动相稀释制成每1mL中含诺氟沙星25μg、环丙沙星和依诺沙星各5μg的混合溶液，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，诺氟沙星峰的保留时间约为9分钟。诺氟沙星峰与环丙沙星峰和诺氟沙星峰与依诺沙星峰的分离度均应大于2.0。
2、测定法
取本品约25mg，精密称定，置100mL量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液2ml使溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取诺氟沙星对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
类别
喹诺酮类抗菌药。
贮藏
遮光，密封，在干燥处保存。
制剂
（1）诺氟沙星软膏 （2）诺氟沙星乳膏 （3）诺氟沙星胶囊 （4）诺氟沙星滴眼液
附
杂质A：1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
药物分析
方法名称：
诺氟沙星的测定—高效液相色谱法
应用范围：
该方法采用高效液相色谱法测定诺氟沙星（C16H18FN3O3）的含量。
该方法适用于诺氟沙星。
方法原理：
供试品制成流动相溶液，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长278nm处检测诺氟沙星吸收值，计算出其含量。
试剂：
1. 0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）
2. 乙腈
3. 三乙胺
仪器设备：
1. 仪器
1.1 高效液相色谱仪
1.2 色谱柱
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按环丙沙星峰计算不低于2000，诺氟沙星峰与相邻杂质峰间的分离度应符合要求。
1.3 紫外吸收检测器
2. 色谱条件
2.1 流动相：0.025mol/L 磷酸溶液-乙腈=87：13。
2.2 检测波长：278nm
2.3 柱温：室温
试样制备：
1. 称取供试品
精密称取该品25mg，置100mL量瓶中。
2. 对照品溶液的制备
精密称取适量，加流动相溶液溶解并制成每1mL含25μg的溶液，摇匀，即得。
3. 供试品溶液的制备
将供试品加0.1mol/L盐酸溶液2mL使溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
注：“精密称取”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
操作步骤：
分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各20μL 注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器，于波长278nm处测定环丙沙星的吸收值，按外标法以峰面积计算，即得。
为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
药代动力学
空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药量的30%～40%；广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、 睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于
中枢神经系统。血清蛋白结合率为10%～15%，血消除半衰期（t1/2)为3～4小时，肾功能减退时可延长至6～9小时。单次口服该品400mg和800mg，经1～2小时血药浓度达峰值，血药峰浓度(Cmax)分别为1.4～1.6mg/L和2.5mg/L。肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌）和肝胆系统为主要排泄途径，26%～32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和（或）粪便排出占28%～30%。
尿液pH影响该品的溶解度。尿液pH7.5时溶解最少，其他pH时溶解增多。
适应症
此诺氟沙星主要用于敏感菌所致的下列感染：
1.泌尿生殖道感染，包括尿路感染、前列腺炎、急慢性肾盂肾炎、膀胱炎、淋病等。其中栓剂及药膜用于敏感 菌所致细菌性阴道炎；小儿药粉用于由多重耐药且仅对本药敏感的细菌引起的儿童上、下泌尿道感染。
2.消化系统感染，伤寒及其它沙门菌属所致胃肠道感染及胆囊炎等。
3.呼吸道感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎。
4.还可用于五官科、皮肤科、产科及外科的感染性疾病。其中滴眼液或眼膏用于敏感菌所致的外眼感染（如结膜 炎、角膜炎）、沙眼、新生儿急性滤泡性结膜炎；注射剂结膜下注射或口服制剂也可用于治疗眼内感染。软膏用 于脓疱疮、湿疹感染、足癣感染、毛囊炎、疖肿等，还可控制烧伤肉芽创面感染，为植皮创造条件。
5.也可作为腹腔手术的预防用药。
禁忌症
对该品及氟喹诺酮类药过敏的患者禁用。
用法用量
口服
1．大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染一次400mg，一日2次，疗程3日。
2．其他病原菌所致的单纯性尿路感染 剂量同上，疗程7～10日。
3．复杂性尿路感染剂量同上，疗程10～21日。
4．单纯性淋球菌性尿道炎单次800～1200mg。
5．急性及慢性前列腺炎一次400mg，一日2次，疗程28日。
6．肠道感染 一次300～400mg，一日2次，疗程5～7日。
7．伤寒沙门菌感染 一日800～1200mg，分2～3次服用，疗程14～21日。
不良反应
1．胃肠道反应 较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。
2．中枢神经系统反应 可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。
3．过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。
4．偶可发生：
(1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。
(2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。
(3)静脉炎。
(4)结晶尿，多见于高剂量应用时。
(5)关节疼痛。
参考来源