陣發性睡眠性血紅蛋白尿症
陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一種由於1個或幾個造血幹細胞經獲得性體細胞PIG-A基因（phosphotidyl inositol glycan complementation group A）突變造成的非惡性的克隆性疾病，PIG-A突變造成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）合成異常，導致由GPI錨接在細胞膜上的一組膜蛋白丟失，包括CD16、CD55、CD59等，臨床上主要表現為慢性血管內溶血，造血功能衰竭和反覆血栓形成。
目錄
概述
陣發性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH），系獲得性的紅細胞膜缺陷引起的慢性血管內 溶血，常睡眠時加重，可伴發作性血紅蛋白尿和全血細胞減少症。本病雖少見，但近年發病有增多趨勢。我國北方多於南方，半數以上發生在20－40歲青壯年，個別10歲以下及70歲以上。男性多於女性。我國患者的臨床表現與歐美例有所不同，起病多隱襲緩慢，以貧血、出血為首發症狀較多，以血紅蛋白尿起病者較少。個別以感染、血栓形成或再障表現，起病急驟。
臨床表現
典型的PNH以慢性血管內溶血，血紅蛋白尿，及含鐵血黃素尿為主要表現，但大多數患者常不典型，發病隱襲，病程遷延，病情輕重不一。發病高峰年齡在 20～40歲之間，個別發生兒童或老年，男性顯著多於女性。國內總結203例PNH患者，首發症狀為貧血占56.7%，血紅蛋白尿僅占12.8%，黃疸兼貧血占5.9%。
發病機制
關於PNH的發病機制，Dacie提出的所謂PNH發病的雙重發病學說（dual pathogenesis theory，DPT）是被普遍認可和接受的假說。首先，造血幹細胞在一定條件下發生突變，產生GPI缺陷的PNH克隆；其次，由於某種因素（現多認為是免疫因素），發生造血功能損傷或造血功能衰竭，PNH克隆獲得增殖優勢，超過正常克隆。
GPI接連的抗原多種，也造成對PNH細胞生物學行為解釋的複雜性，但兩個GPI錨蛋白-CD55、CD59，由於其對補體調節中的重要作用，始終在PNH發病機制、臨床表現、診斷和治療被密切關注。CD55是細胞膜上的C3轉化酶衰變加速因子（DAF），通過調節C3和C5補體蛋白轉化酶調控早期補體級聯反應。起初認為CD55在PNH的紅細胞溶血中有重要作用，並以此來解釋PNH的紅細胞對補體的敏感性。然而，單純CD55缺乏並不能導致溶血，這在先天性CD55缺乏症患者中得到了證實。CD59又被稱為膜反應性攻擊複合物抑制劑（MIRL），其可以阻止C9摻入C5b-8複合物中，而阻止膜攻擊單位形成，達到抑制補體終末攻擊反應的作用。1990年發現了1例先天性CD59缺乏症患者，其表現出眾多PNH的典型表現，如血管內溶血、血紅蛋白尿和靜脈血栓，因此，目前認為PNH的典型表現-血管內溶血和血栓是由於CD59缺乏所致。[1]
診斷
（一）病史及症狀
⑴ 病史提問：注意：①有無黃疸、突發性腰背部疼痛及劇烈腹痛史。②是否有頑固性的頭疼，間歇性醬油色或洗肉水樣尿病史。
⑵ 臨床症狀：頭昏、頭疼、乏力、氣短、心悸；寒戰、發熱、腰痛、胸悶；血尿或醬油色尿。
（二）體檢發現
（三）、輔助檢查
1. 血象：血紅蛋白減少，呈正細胞或小細胞低色素性貧血；白細胞、血小板減少或正常；網織紅細胞增高；球形紅細胞增多，易見紅細胞碎片，可見幼紅細胞。
2. 骨髓象：由增生明顯活躍到增生不良不等，以幼紅細胞增生明顯。粒系、巨核細胞系正常。細胞內、外鐵減少或缺如。
3. 血間接疸紅素增高，血清結合珠蛋白減少或消失，血漿游離血紅蛋白增高。尿含鐵血黃素陽性。
4.直接抗人球蛋白試驗、間接抗人球蛋白試驗均陰性。
（四）、鑑別診斷
1. 遺傳性球形紅細胞增多症：鑑別要點參見自身免疫性溶血性貧血。
2. 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症：鑑別要點參見自身免疫性溶血性貧血。
3.自身免疫性溶血性貧血：直接抗人球蛋白試驗陽性或間接抗人球蛋白試驗陽性。
4.陣發性冷性血紅蛋白尿：遇冷後出現手足發紺，保暖後好轉；冷熱溶血試驗陽性。[2]
治療
常規治療 常規治療主要是控制溶血發作，如右旋糖酐、碳酸氫鈉、腎上腺皮質激素等免疫抑制劑，以及雄激素刺激血細胞生
成。長期血紅蛋白尿可導致缺鐵。鐵劑可使活性氧產生，PNH細胞對氧化損傷很敏感，易誘發血紅蛋白尿。肯定缺鐵後應從小劑量開始治療，為常規劑量的1/3～1/10，仍有反應者應停用。輸血除能提高血紅蛋白，維持組織需氧，尚能抑制紅細胞生成，間接減少補體敏感的紅細胞。近來，PNH治療主要有以下進展：
Eulizumab Eculizumab[[]]人源型抗補體C5單克隆抗體，補體C5是補體級聯反應中最後一個酶促反應底物，C5在C5轉化酶作用下裂解為C5a和C5b, C5b參與膜攻擊複合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端補體成分活化的重組人源型單克隆抗體，能特異性與人末端補體蛋白C5 結合，通過抑制補體C5向C5a和C5b的裂解，阻斷炎症因子C5a的釋放及膜攻擊複合物C5b-9的組成。臨床研究
表明，該抗體對C5有高度親和力，能阻斷C5a和C5b-9的形成，並保護哺乳動物細胞不受C5b-9介導的損傷，完全阻斷補體介導的血細胞破壞。
Eulizumab可以降低PNH患者血壓，從而改善患者肺動脈高壓的情況。有文獻報道，大部分PNH患者血NT-proBNP水平較高，它是肺血管阻力增加、右心室舒張功能不全的標誌，最終會導致PH 的發生。用Eulizumab治療後，溶血、NO清除、血管張力、呼吸困難等症狀在2周內會得到明顯改善，同時高NT-proBNP水平也有所下降。可以認為PH的改善是由於溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降，或者肺微血栓的迅速溶解的結果。在Eulizumab治療1-4周過程中，患者的血壓明顯下降，收縮壓中位改變為-10mmHg。已經發現患者NT-proBNP高水平、呼吸困難與肺動靜脈壓力升高高度相關。
Eulizumab還能夠使患者呼吸困難的症狀得到改善。呼吸困難是肺壓力增高的重要表現。 Anita Hill等觀察了Eulizumab對呼吸困難治療的療效，與安慰劑組相比實驗組患者呼吸困難明顯改善（P<0.001）,大概2周左右出現療效，持續到實驗結束。值得注意的是患者呼吸困難的改善與血漿游離血紅蛋白的水平無關。血紅蛋白總水平在Eulizumab 26周的治療過程中並沒有發生改變。
Eulizumab能夠減少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常見的症狀，肺栓塞及肺微血栓形成也可以導致肺動脈高壓。為了確定Eulizumab對血栓形成的影響，Peter Hillmen等對195例患者進行了對照試驗，接受Eulizumab治療的患者血栓發生率從7.37%降至1.07%(P<0.01),而未接受Eulizumab治療的對照組血栓發生率從2.34%升至4.38%；接受抗凝治療的血栓發生率為10.61%，同樣的病人再接受Eulizumab 治療血栓的發生率降至0.62%（P<0.01）。說明抗凝治療不足以預防血栓的形成，而Eulizumab可顯著減少PNH病人血栓的發生率。
Eulizumab減少補體介導的溶血作用，使紅細胞的破壞減少，溶血依賴的輸血就會相應減少，從而提高患者的生活質量。
聯合化療 對於難治、復發的PNH患者還可以進行聯合化療。有文獻報道，予8例難治及復發的PNH患者化療方法，其中3例應用DA方案：柔紅黴素40mg靜滴，第 1、2天，20mg靜滴，第3天，阿糖胞苷100mg/d靜滴，共5天。5例使用HA方案：高三尖杉酯鹼2-3mg/d靜滴，共5天；阿糖胞苷100mg /d靜滴，共5天。同時給予基礎及支持治療。結果發現8例例患者化療均有效。治療後所有患者腎上腺糖皮質激素的用量較化療前減少66%-100%，中位數 75%；化療前用量為(62.9±19.1)mg/d，化療後(10.6±3.O)mg/d(P<0.01)，2例已經脫離激素治療。7例患者化療前重度貧血，1例中度貧血，血紅蛋白濃度為(52.8±13.6)g/L，化療後2例進步，6例明顯進步，血紅蛋白濃度為(85.5±17.1)g /L(P<0.01)。8例患者中除1例從未輸過血外，6例患者化療後完全脫離輸血；另1例輸血間期延長。提示DA或HA方案化療能夠有效地減少 PNH克隆負荷，控制溶血，改善血常規，而且大大減少了激素的用量，無嚴重、致命的不良反應。
異基因造血幹細胞移植 這是目前唯一能夠治癒PNH的方法。BMT治療一般僅限於那些難治性、耐腎上腺皮質激素或有激素禁忌症的PNH患者。移植前要進行化療，只有在預處理中儘可能地清除PNH克隆，才能夠防止PNH復發。對於大多數患者目前還是以藥物治療為主。
抗凝治療 靜脈血栓是PNH最重要的併發症，主要在腔靜脈和顱靜脈，約50%的歐美PNH患者發生過靜脈血栓，且約1/3由於血栓致死。東方人較西方人更易罹患再生障礙貧血，PNH患者也以PNH/AA綜合徵表現多，溶血和血栓的表現要少些。PNH患者易形成血栓確切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板較正常血小板更易被補體激活。
由於一次靜脈血栓發生就可以對PNH患者的預後產生極大影響，已有建議在PNH患者中常規抗凝治療。回顧性研究分析表明，華法令能顯著降低血栓的形成，建議中性粒細胞中PNH克隆超過50%，血小板大於10萬/dL，無其他華法令禁忌症者考慮使用。關於抗血小板藥物，如阿司匹林的應用尚無研究報道。
總之，流式細胞技術在PNH的診斷中發揮着重要作用，只採用抗CD55和CD59抗體對紅系和粒系檢測的方法相對已較成熟，但對於那些只有粒系表達障礙的患者此種檢驗方法就存在局限性。FLAER為基礎的多參數分析彌補了這一不足，但目前還沒有統一診斷標準。在治療上主要是Eulizumab所引起的不良反應，常見的有頭痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、單純性皰疹、便秘等。應用Eulizumab 的病人會出現腦膜炎球菌感染，因此在開始治療前2周要注射腦膜炎球菌疫苗。此外，在臨床應用過程中尚存在限制因素包括：①藥物相關因素：Eculizumab可顯著減少血管內溶血，但並不能治癒PNH，患者一旦應用Eculizumab，則需每兩周輸注一次直到患者去世或PNH自發消失(極少發生)，若中斷治療，患者隨即出現溶血性PNH臨床症狀及其併發症；輸注次數頻繁，輸注計劃嚴格，長期應用不良反應不可預知和價格昂貴等。至於其對PH的影響，由於病例數有限，Eulizumab是否真的能夠逆轉PH還需要大量的臨床數據來證實。