非霍奇金淋巴瘤

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非霍奇金淋巴瘤中國首個利妥昔單抗生物類似藥-漢利康® -[非霍奇金淋巴瘤]，一直以來，非霍奇金淋巴瘤患者及家屬承受着極為沉重的經濟負擔，他們始終期待着具有價格優勢，同時質量、安全性和有效性有所保障的藥物。利妥昔單抗是首個用於治療癌症的單克隆抗體藥物，其聯合化療是非霍奇金淋巴瘤的治療金標準。但其畸高的售價使很多中國患者難以承擔。類似的案例也出現在很多其它單克隆抗體上，這些藥物由西方發達國家藥企利用其先發優勢掌控，他們制定了令發展中國家患者望而卻步的高昂售價，使這些療效顯著的藥物無法惠及更多的患者。漢利康®是中國自主研發的第一個真正意義上以生物類似藥路徑申報上市的單抗生物藥，打破了外資藥企對該類藥物的壟斷。中國自主研發的利妥昔單抗的獲批為廣大淋巴瘤患者提供更多優質的治療選擇，也能降低患者的經濟負擔，提高藥物可及性。

案例關鍵詞：淋巴瘤、漢利康®、CD20、單克隆抗體

目錄

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

瀰漫大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）不僅是我國所有淋巴瘤中均為最常見的亞型（比例超過 30%），更是 NHL 中最常見的病理亞型（比例達 50%）。近三十年來，含阿黴素、環磷酰胺、長春新鹼和強的松方案（CHOP 方案）為基礎的聯合化療已使 DLBCL 的療效得到了明顯的提高，其 5 年生存率可達 30％～40％。然而，仍有 60％～70％的病例治療失敗或復發。首次治療失敗或復發的患者挽救性治療的效果很差，如何提高首次治療的有效率，減少其復發率，是進一步提高 DLBCL 治療效果的關鍵。CD20 是一種非糖基化的 III 型跨膜蛋白，具有高度保守性，且人與鼠的 CD20 同源性可達 70%。CD20 分子屬於正常生理情況下表達於前 B 淋巴細胞及成熟淋巴細胞的細胞表面，但在造血幹細胞，祖 B 細胞，正常漿細胞及其他正常組織中並無表達，在大多數成熟 B 細胞淋巴瘤和白血病患者的 B 淋巴細胞上，均有 CD20 的表達。 利妥昔單抗即是通過基因工程方法研製的針對 B 細胞 CD20 抗原的一種人／鼠嵌合型單克隆抗體．能特異性結合 B 細胞的 CD20 抗原．通過抗體依賴性細胞毒作用和補體介導的細胞毒作用兩種途徑殺傷 CD20 陽性的 B 淋巴細胞。1997 年，利妥昔單抗成為美國 FDA 批准的第一個用於治療癌症的單克隆抗體藥物。2000 年該單抗藥在中國註冊上市，批准用於治療非霍奇金淋巴瘤。利妥昔單抗在進展型淋巴瘤單藥治療中表現出令人鼓舞的療效，且不良反應輕微．為其與常規的化療方案聯合應用提供了理論基礎。然而，進口的利妥昔單抗，一直以來都因其昂貴的價格，極大地限制了國內患者的使用，大多數患者儘管飽受疾病折磨但是卻無法承擔其高昂的治療費用而放棄治療。也有許多患者的家庭因為治療帶來的非常沉重經濟負擔而引發諸多社會問題，所以研發並生產國產的利妥昔單抗已經刻不容緩。由於原創藥利妥昔單抗專利保護期即將失效，近年來對大分子抗體藥物的了解和製藥技術的發展也為研發生物仿製藥創造了機遇。

新穎性

漢利康®是中國自主研發的第一個真正意義上以生物類似藥路徑申報上市的單抗生物藥。

研發思路

復宏漢霖生物技術股份有限公司致力於研發質優價廉的單克隆抗體藥物，以造福廣大病患為使命，公司歷經近十年研製開發出利妥昔單抗相似藥物——重組人鼠嵌合抗 CD20 單克隆抗體（HLX01），是針對 B 細胞 CD20 抗原通過基因工程方法研製的一種人／鼠嵌合型單克隆抗體，即由鼠源性的可變區（v 區）和人源性的穩定區（C 區）共同組成的嵌合體，含有 1328 個氨基酸殘基，分子量約為 147 kDa。HLX01 能特異性結合B 細胞的 CD20 抗原，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)，補體依賴性細胞毒作用（CDC），和細胞凋亡（Apoptosis）等途徑殺傷 CD20 陽性的 B 淋巴細胞。體外實驗提示 HLX01 可誘導 CD20 陽性的 B 淋巴瘤細胞凋亡並增強耐藥 B 淋巴瘤細胞對化療藥物的敏感性。

技術特色

生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲批准註冊的參照藥具有相似性的治療用生物製品。與化學仿製藥100%複製原研藥不同，生物藥分子量大、結構與理化性質複雜，對環境敏感度高，因此研發人員需要通過反向工程來探索生物類似藥的生產工藝，找出適合細胞的培養環境，再通過與原研藥的頭對頭對比研究來證明生物類似藥與原研藥的藥代動力學、療效和安全性都是高度類似的。

漢利康®的批准是基於對該產品一系列研發數據的審查，包括廣泛的功能表徵，臨床前研究，以及人體藥代動力學、免疫原性、安全性和有效性的三個臨床試驗（1a、1b和3期臨床試驗）數據都證明了其與原研產品在療效和安全性等方面沒有臨床意義上的差異。其中3期治療瀰漫大B細胞淋巴瘤的多中心、隨機、雙盲、頭對頭與原研對比臨床試驗結果表明，漢利康®與原研利妥昔單抗聯合化療CHOP的6周期最佳總緩解率分別為92.5%和92.1%，療效等效性獲得證實。

2、 該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

機制與靶點

漢利康®（重組人鼠嵌合抗 CD20 單克隆抗體），是針對 B 細胞 CD20 抗原通過基因工程方法研製的一種人／鼠嵌合型單克隆抗體，即由鼠源性的可變區（v 區）和人源性的穩定區（C 區）共同組成的嵌合體，含有 1328 個氨基酸殘基，分子量約為 147 kDa。HLX01 能特異性結合B 細胞的 CD20 抗原，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)，補體依賴性細胞毒作用（CDC），和細胞凋亡等途徑殺傷 CD20 陽性的 B 淋巴細胞。