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| 茶碱 | |
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茶碱，是甲基嘌呤类药物。具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。该化学结构中(左图)的嘌呤环上7位N上的H换为"-CH3"就是咖啡碱，是复方阿司匹林的成分之一。
药物简介
【英文名称】 Theophylline
【其他名称】 二氧二甲基嘌呤，异可可碱，Theolix，Theocin，1，3-Dimethyxanthine
【适应证】主要用于支气管性与心源性哮喘，也可用于心源性水肿。
【药品分类】 呼吸系统用药-平喘药 [1]
【中文别名】埃斯马隆; 茶碱; 舒弗美; 二氧二甲基嘌呤; 葆乐去辉; 长效茶碱; 希而文; 优舒特
主要成分
茶碱(Theophylline)别名为:二氧二甲基嘌呤;1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮;1,3-二甲基黄嘌呤;水合茶叶碱;茶叶碱;茶碱/1,3-二甲基黄嘌呤;1,3-二甲黄嘌呤
英文名称: Theophylline
英文别名: 1,3-Dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione;1,3-dimethyl-xanthin;1H-Purine-2,6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1h-purine-6-dione;3h)-dione,1,3-dimethyl-purine-6(1h;6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-Purine-2;accurbron;Acet-theocin
CAS号: 58-55-9
质量标准: cp
分子式: C7H8N4O2
分子量: 180.16
EINECS号: 200-385-7
InChI:InChI=1/C7H10N4O2/c1-10-5-4(8-3-9-5)6(12)11(2)7(10)13/h3-5H,1-2H3,(H,8,9)
危险品标志:Xn,T,F,Xi [2]
危险类别码:22-39/23/24/25-23/24/25-11-36/37/38
安全说明:7-16-36/37-45-36-26
风险说明 R22Harmful if swallowed.吞食有害。
危险品运输编号:UN 2811 6.1/PG 3
密度:1.62g/cm3
熔点:270-274℃
沸点:390.1°C at 760 mmHg
闪点:189.7°C
蒸汽压:2.72E-06mmHg at 25°C
储存条件: 2-8°C
溶解度: 0.1 M HCl: soluble
水溶解性:8.3 g/L (20 ºC)
外观:白色结晶或结晶性粉末，无臭、味苦。
溶解性质:常温下溶于水 (1:120)、乙醇(1:18)、氯仿(1:86)、氢氧化碱液、氨水、稀盐酸和稀硝酸中，微溶于乙醚。
用途:茶碱是甲基嘌呤类药物。具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋中枢经系统等作用。治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。
制备方法
(1)1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嘧啶与氢氧化钠溶液在90-95℃反应，制得茶碱粗品，经热水重结晶、活性炭脱色得成品。
(2)以氰乙酸乙酯和二甲基尿素为原料，经缩合、亚硝化、还原、甲酰化、环合反应得粗品，再重结晶而得。
鉴别方法
(1) 取该品10mg，加盐酸1ml 与氯酸钾0.1g，置水浴上蒸干，遗留浅红色的残渣，遇氨气即变为紫色;再加氢氧化钠试液数滴，紫色即消失。
(2) 取该品约50mg，加氢氧化钠试液1ml 溶解后，加重氮苯磺酸试液3ml ，应显红色。
(3) 取该品约10mg ，溶于5ml 水中，加氨-氯化铵缓冲液(pH8.0 )3ml ，再加铜吡啶试液1ml ，摇匀后，加三氯甲烷5ml ，振摇，三氯甲烷层显绿色。
(4) 该品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集272图)一致。
检查方法
(1) 酸度，取该品0.10g ，加热水25ml溶解后，加甲基红指示液1 滴与氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)0.20ml ，应显黄色。
(2)有关物质，取该品，加三氯甲烷-甲醇(6:4) 制成每1ml 中含20mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取适量，加三氯甲烷-甲醇(6:4) 稀释成每1ml 中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法(附录Ⅴ B)试验，吸取上述两种溶液各10μl ，分别点于同一硅胶GF254 薄层板上，以正丁醇-丙酮-三氯甲烷-浓氨溶液(4:3:3:1)为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯(254nm) 下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
(3) 干燥失重，取该品，在105 ℃干燥至恒重，减失重量不得过 9.5%;如为无水茶碱，减失重量不得过 0.5%(附录Ⅷ L)。
(4)炽灼残渣,不得过 0.1%。
含量测定
取该品约0.3g，精密称定，加水50ml，微温溶解后，放冷，加硝酸银滴定液(0.1mol/L)25ml，再加溴麝香草酚蓝指示液1ml ，摇匀，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显蓝色。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于 18.02mg的C7H8N4O2。
测定方法
方法名称:
茶碱的测定-中和滴定法
应用范围:
该方法采用滴定法测定茶碱的含量。
该方法适用于茶碱。
方法原理:
供试品加水微热溶解后，放冷，精密加入硝酸银滴定液(0.1mol/L)，再加溴麝香草酚蓝指示液，摇匀，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，纪录氢氧化钠滴定液的使用量，计算，即得。
试剂:
1. 水(新沸放置至室温)
2. 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)
3.硝酸银滴定液(0.1mol/L)
4. 溴麝香草酚蓝指示液
5.基准邻苯二甲酸氢钾
6.基准氯化钠
仪器设备:
试样制备:
1. 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)
配制:取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL，加新沸过的冷水使成1000mL。
标定:取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50mL，振摇，使其尽量溶解;加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。
贮藏:置聚乙烯塑料瓶中，密封保存;塞中有2孔，孔内各插入玻璃管1支，1管与钠石灰管相连，1管供吸出本液使用。
2.硝酸银滴定液(0.1mol/L)，
配制:取硝酸银17.5g，加水适量使溶解成1000mL，摇匀。
标定:取在110℃干燥至恒重的基准氯化钠约0.2g，精密称定，加水50mL使溶解，再加环糊精溶液(1→50)5mL，碳酸钙0.1g与荧光黄指示液8滴，用本液滴定至浑浊液由黄绿色变为微红色。每1mL硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于5.844mg的氯化钠。根据本液的消耗量与氯化钠的取用量，算出本液的浓度，即得。
3. 溴麝香草酚蓝指示液
取溴麝香草酚蓝0.1g，加0.05mol/L氢氧化钠溶液3.2mL使溶解，再加水稀释至200mL即得。
操作步骤:
精密称取供试品0.3g，精密加水50mL，微热溶解后，精密加入硝酸银滴定液(0.1mol/L)25mL，再加溴麝香草酚蓝指示液1mL，摇匀，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色，记录消耗氢氧化钠滴定液的体积数(mL)，每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的茶碱(C7H8N4O2)。即得。
注1:"精密称取"系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一，"精密量取"系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
主要应用
【药物毒理】茶碱的药理作用与血浓度有关。而其有效血浓度安全范围很窄，如血浓度10~20μg/ml时扩张支气管，超过20 μg/ml即能引起毒性反应。口服吸收不稳定，其在体内廓清影响因素多，且个体差异很大，血中的浓度较难控制，故易发生中毒。一次用量过大，或静脉注射速度过快，或反复用药其作用积累，均有发生过量中毒的可能。而且有时中毒症状不易被发现，甚至误诊为原有疾病本身所致;并因此错误地进一步加大茶碱用量，酿成严重中毒。感染可影响茶碱代谢，增加血中浓度，以至达中毒水平。其他能提高茶碱血浓度的因素有:肝病、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、肾衰竭、代谢性酸中毒、高热、女性、年幼、年迈和肥胖等。有人强调老年人静脉注射氨茶碱易致中毒，故不宜给老年人静脉注射此药。
【茶碱中毒】
1.轻度中毒:恶心、呕吐、头痛、不安、失眠及易激动等。
2.中度中毒:除上述反应外，出现心前区不适、心悸、心律失常或呼吸不规则等。
3.重度中毒:可有室性心动过速、精神失常、惊厥、癫痫发作、昏迷，甚至呼吸和心脏骤停。
婴幼儿和老年人中毒症状较为严重。国内报道15例儿童(年龄12天至16个月)误用氨茶碱逾正常剂量10倍以上;其中11例，肌内注射和静脉注射各2例，其余口服，用药后主要表现为中枢神经系统过度兴奋，哭闹不安、肌肉震颤、惊厥和谵妄，呼吸加快、衰竭，心律失常，急剧而频繁呕吐;2例死亡。老年人中毒常出现心脏意外。曾有报道6例老年人用0.25~0.5g氨茶碱经5%葡萄糖液20~40ml稀释后静脉注射，发生急性左心衰竭。其中4例在1~2分钟出现呼吸困难、端坐和窦性心动过速;另2例在2分钟时昏厥。经对症处理，于15~20分钟后症状缓解。
有些患者予静脉注射后不久发生过敏性休克，表现为出汗、烦躁、发绀、气急、口麻及血压下降等。须与静脉注射过量所致的毒性反应相鉴别，因两者处理不尽相同。
血浆药物浓度测定 凡接受茶碱类药物治疗的患者有条件时均应测定血药浓度。测定时间应选择在:
①输入负荷量前;
②输入后1~2小时;
③用药后24小时;
④危重患者用药期间应每12小时测定1次。茶碱血浆浓度<5 mg/L时几乎无药效反应;5~10mg/L生效;10~20mg/L达最佳疗效;>20mg/L即有毒性反应表现;达到30~40mg/L可引起严重中毒反应。
【急救处理】无特殊解毒疗法，主要采取支持疗法和对症疗法。
1.清除毒物
1.口服中毒者尽早洗胃，洗胃液可用1:5000高锰酸钾溶液;导泻，大量输液，酌用利尿剂，促使毒物排泄。
2.中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析;树脂血液灌注也有效，灌注2~2.5小时即可，疗效比血液透析快。
3.反复大剂量口服活性炭，初次用40g，然后再2~3小时服20g，并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50~70ml，此法可使体内茶碱清除加快1倍。
2.对症治疗
1.腹胀、呕吐者可肌内注射或静脉注射新斯的明1 mg;也可肌内注射甲氧氯普胺10mg。
2.兴奋、烦躁不安、谵妄或惊厥时可用地西泮、苯巴比妥或苯妥英钠等安定、镇静剂。
3.心律失常应根据具体类型选用药物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊乱用维拉帕米，也可用普罗帕酮等。
4.低血压时可肌内注射或静脉滴注升压药如间羟胺。
5.吸氧。
3.中毒患者治疗期间禁用三磷腺苷。
【药物相互作用】
1.地尔硫卓、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，与本品合用，增加本品血药浓度和毒性。
2.西咪替丁、雷尼替丁可降低本品肝清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和(或)毒性。
3.某些抗菌药物，如大环内酯类的红霉素、喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。
4.苯巴比妥、苯妥英、利福平可刺激茶碱肝中代谢，结果加快茶碱的清除率;茶碱也干扰苯妥英的吸收，两者血浆中浓度均下降，合用时应调整剂量。
5.与锂盐合用，可使锂的肾排泄增加。影响锂盐的作用。
6.与美西律合用，可减低茶碱清除率，增加血浆中茶碱浓度，需调整剂量。
7.与咖啡因或其他黄嘌呤类药并用，可增加其作用和毒性。
【用法与用量】
1.茶碱片:①常用量，口服1次0.1~0.2g，每日0.3~0.6g;②极量，口服每次0.3g，每日1g。
2.茶碱控释片:口服1次0.1~0.2g，每日0.2~0.4g。
3.茶碱缓释片:口服，本品不可压碎或咀嚼，只能沿划痕掰开。成人或12岁以上小儿，起始剂量为0.2~0.4g，每日1次，晚间用100ml开水送服。剂量视病情和疗效调整，但日量不超过0.9g，分2次服用。
4.茶碱控释胶囊:口服，吞服整个胶囊，或将胶囊中的小丸倒在半食匙温水中吞服。每l2小时1次，成人，1次0.2~0.3g。儿童，1~9岁，每次0.1g，9~l2岁，每次0.2g，12~16岁，每次0.2g。
【制剂与规格】
1.茶碱片:0.1g。
2.茶碱控释片:0.1g。
3.茶碱缓释片:①0.1g;②0.4g(按无水茶碱计算)。
4.茶碱控释胶囊:①0.1g;②0.3g。
【不良反应】茶碱的毒性常出现在血清浓度为15~20μg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过20μg/ml，可出现心动过速、心律失常，血清中茶碱超过40μg/ml，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。
【药理作用】该品对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP含量提高所致。实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有益于改善呼吸功能。
【药动学】口服易被吸收，血药浓度达峰时间为4~7小时，每日口服一次，体内茶碱血药浓度可维持在治疗范围内(5~20μg/ml)达12小时，血药浓度相对较平稳。蛋白结合率约60%。t1/2新生儿(6个月内)>24小时，小儿(6月以上)(3.7±1.1)小时，成人(不吸烟并无哮喘者)(8.7±2.2)小时，吸烟者(一日吸1~2包)4~5小时。该品主要在肝脏代谢，由尿排出，其中约10%为原形物。
【相互作用】
1.地尔硫、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，与该品合用，增加该品血药浓度和毒性。
2.西咪替丁可降低该品肝清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和(或)毒性。
3.某些抗菌药物，如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素、喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以红霉素和依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。
4.苯巴比妥、苯妥英、利福平可诱导肝药酶，加快茶碱的肝清除率;茶碱也干扰苯妥英的吸收，两者血浆中浓度均下降，合用时应调整剂量。
5.与锂盐合用，可使锂的肾排泄增加。影响锂盐的作用。
6.与美西律合用，可减低茶碱清除率，增加血浆中茶碱浓度，需调整剂量。
7.与咖啡因或其他黄嘌呤类药并用，可增加其作用和毒。
注意事项
1.与其他茶碱缓释制剂一样，该品不适用于哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作的患者。
2.应定期监测血清茶碱浓度，以保证最大的疗效而不发生血药浓度过高的危险。
3.肾功能或肝功能不全的患者，年龄超过55岁特别是男性和伴发慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持续发热患者。使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者，在停用合用药物后，血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间。
4.茶碱制剂可致心律失常和(或)使原有的心律失常恶化;患者心率和(或)节律的任何改变均应进行监测和研究。
5.低氧血症、高血压或者消化道溃疡病史的患者慎用该品。
6.对该品过敏的患者，活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用。
7.该品可通过胎盘屏障，也能分泌入乳汁，随乳汁排出，孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用。
药典记载
茶碱Chajian
Theophylline
[修订]
【检查】有关物质 取该品，加流动相溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，作为供试品溶液;精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液;另取茶碱和可可碱各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含10μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸盐缓冲液(取醋酸钠1.36g，加水100ml使溶解，加冰醋酸5ml，再加水稀释至1000ml，摇匀)-乙腈(93:7)为流动相，检测波长为271nm。量取系统适用性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按茶碱峰计算不低于5000，可可碱峰与茶碱峰的分离度应大于2.0。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积的1/5(0.1%)，各杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主峰的峰面积(0.5%)。
茶碱药物
迄今为止已知茶碱类药物及其衍生物有300多种。临床上较为常用的有氨茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、茶碱乙醇胺和思普菲林等。
1.氨茶碱:是临床使用多年且国内应用最广泛的茶碱与乙二胺的复盐制剂。氨茶碱比茶碱水溶性高，易于溶解和吸收。但氨茶碱碱性较高，局部刺激性大，口服易致恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应。肌注局部可有红肿疼痛等。氨茶碱的全身副作用包括对中枢神经的和心脏的兴奋作用，如焦虑、震颤、烦躁不安、头痛和心慌等。静脉注射过快或剂量过大，还可引起心律失常、血压下降、胸闷、躁动、惊厥甚至猝死。因此，应用氨茶碱，尤其是静脉使用时，应监测血浆茶碱浓度，在无血浆茶碱浓度监测下应密切注意日用药总量，结合考虑机体对茶碱代谢的个体差异，以及影响茶碱代谢的诸因素，并注意有无氨茶碱中毒的前兆症状，如精神症状或心悸等。常用口服量为每次0.1克，每日3次;极量为每次0.4克，每日1克;静脉注射每次0.25克，加25%~50%葡萄糖稀释后缓注。
2.喘定(甘油茶碱，二羟丙茶碱):是茶碱的中性制剂，pH值近中性，对胃肠道刺激小，主要用于口服给药。其支气管扩张作用较氨茶碱少。心脏副作用也很轻，仅为茶碱的1/10。常用量为每次0.1~0.2克，每日3次;静脉注射每次为0.5克，应加入液体中静滴。
3.胆茶碱:为胆碱当茶碱的复盐制剂。水溶性强，溶解度为氨茶碱的5倍。因此，胃肠吸收较快，口服后约3/小时血浆浓度可达峰值。该药的胃肠刺激小，适宜口服;常用口服量为每次0.2~0.4克，每日3次。
4.茶碱乙醇胺:为氨茶碱直肠栓剂，用于夜间哮喘，于睡前塞入肛门0.5克，可有效地预防夜间哮喘的发作。
5.思普菲林:是发现的新一代衍生物。支气管扩张效应是氨茶碱的5倍以上，并无中枢系统、心血管系统兴奋的副作用。与茶碱相比，恩普菲林不增加胃的分泌，也无利尿作用，仅有轻微的恶心、头痛等副作用。口服剂量每次为4毫克/千克，每日2次;静注剂量每次为0.5~1.5毫克/千克，每日l~2次。
6.茶碱缓释剂:剂型有持续释放12小时和24小时两种。持续释放12小时的制剂，代表药是茶喘平，口服后在胃肠道中能逐渐、恒速地释放，对胃粘膜的刺激性较普通条碱制剂明显减低。由于茶喘平的疗效可靠、作用时间长和给药方便等优点，使之成为最常用的口服止喘药物。其用法为:成人每12小时口服250~500毫克，9~16岁每12小时口服250毫克，6~8岁每12小时口服125毫克。持续释放24/小时的制剂有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶碱类药物的作用机制相当复杂，传统的观点认为，茶碱类药物的平喘是特异性地抑制磷酸二酯酶的活性。使细胞内cAMP增高，从而导致支气管扩张。研究证实，治疗剂量的茶碱不能抑制磷酸二酯酶活性，许多比茶碱抑制磷酸二酯酶活性更强的药物都无平喘效应。研究还表明:茶碱类药物通过促进细胞内Ca的外流而抑制Ca的内流，使细胞内Ca浓度降低，从而使气道平滑肌松弛，支气管扩张。茶碱类药物有保护肥大细胞膜、抑制炎性介质释放的作用，并有直接刺激内源性儿茶酚胺的释放作用和桔抗体内腺音所诱发的支气管痉挛效应作用。能增加气道的粘液分泌，促进支气管的粘液清除作用;能增加肺与支气管的血流量，扩张肺动脉，并具有能直接刺激呼吸中枢、使之兴奋的作用。