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| 茶鹼 | |
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茶鹼，是甲基嘌呤類藥物。具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、鬆弛支氣管平滑肌和興奮中樞神經系統等作用。主要用於治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。該化學結構中(左圖)的嘌呤環上7位N上的H換為"-CH3"就是咖啡鹼，是複方阿司匹林的成分之一。
藥物簡介
【英文名稱】 Theophylline
【其他名稱】 二氧二甲基嘌呤，異可可鹼，Theolix，Theocin，1，3-Dimethyxanthine
【適應證】主要用於支氣管性與心源性哮喘，也可用於心源性水腫。
【藥品分類】 呼吸系統用藥-平喘藥 [1]
【中文別名】埃斯馬隆; 茶鹼; 舒弗美; 二氧二甲基嘌呤; 葆樂去輝; 長效茶鹼; 希而文; 優舒特
主要成分
茶鹼(Theophylline)別名為:二氧二甲基嘌呤;1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮;1,3-二甲基黃嘌呤;水合茶葉鹼;茶葉鹼;茶鹼/1,3-二甲基黃嘌呤;1,3-二甲黃嘌呤
英文名稱: Theophylline
英文別名: 1,3-Dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione;1,3-dimethyl-xanthin;1H-Purine-2,6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1h-purine-6-dione;3h)-dione,1,3-dimethyl-purine-6(1h;6-dione,3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-Purine-2;accurbron;Acet-theocin
CAS號: 58-55-9
質量標準: cp
分子式: C7H8N4O2
分子量: 180.16
EINECS號: 200-385-7
InChI:InChI=1/C7H10N4O2/c1-10-5-4(8-3-9-5)6(12)11(2)7(10)13/h3-5H,1-2H3,(H,8,9)
危險品標誌:Xn,T,F,Xi [2]
危險類別碼:22-39/23/24/25-23/24/25-11-36/37/38
安全說明:7-16-36/37-45-36-26
風險說明 R22Harmful if swallowed.吞食有害。
危險品運輸編號:UN 2811 6.1/PG 3
密度:1.62g/cm3
熔點:270-274℃
沸點:390.1°C at 760 mmHg
閃點:189.7°C
蒸汽壓:2.72E-06mmHg at 25°C
儲存條件: 2-8°C
溶解度: 0.1 M HCl: soluble
水溶解性:8.3 g/L (20 ºC)
外觀:白色結晶或結晶性粉末，無臭、味苦。
溶解性質:常溫下溶於水 (1:120)、乙醇(1:18)、氯仿(1:86)、氫氧化鹼液、氨水、稀鹽酸和稀硝酸中，微溶於乙醚。
用途:茶鹼是甲基嘌呤類藥物。具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮中樞經系統等作用。治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。
製備方法
(1)1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嘧啶與氫氧化鈉溶液在90-95℃反應，製得茶鹼粗品，經熱水重結晶、活性炭脫色得成品。
(2)以氰乙酸乙酯和二甲基尿素為原料，經縮合、亞硝化、還原、甲酰化、環合反應得粗品，再重結晶而得。
鑑別方法
(1) 取該品10mg，加鹽酸1ml 與氯酸鉀0.1g，置水浴上蒸乾，遺留淺紅色的殘渣，遇氨氣即變為紫色;再加氫氧化鈉試液數滴，紫色即消失。
(2) 取該品約50mg，加氫氧化鈉試液1ml 溶解後，加重氮苯磺酸試液3ml ，應顯紅色。
(3) 取該品約10mg ，溶於5ml 水中，加氨-氯化銨緩衝液(pH8.0 )3ml ，再加銅吡啶試液1ml ，搖勻後，加三氯甲烷5ml ，振搖，三氯甲烷層顯綠色。
(4) 該品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集272圖)一致。
檢查方法
(1) 酸度，取該品0.10g ，加熱水25ml溶解後，加甲基紅指示液1 滴與氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)0.20ml ，應顯黃色。
(2)有關物質，取該品，加三氯甲烷-甲醇(6:4) 製成每1ml 中含20mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取適量，加三氯甲烷-甲醇(6:4) 稀釋成每1ml 中含0.10mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法(附錄Ⅴ B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl ，分別點於同一硅膠GF254 薄層板上，以正丁醇-丙酮-三氯甲烷-濃氨溶液(4:3:3:1)為展開劑，展開，晾乾，置紫外光燈(254nm) 下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。
(3) 乾燥失重，取該品，在105 ℃乾燥至恆重，減失重量不得過 9.5%;如為無水茶鹼，減失重量不得過 0.5%(附錄Ⅷ L)。
(4)熾灼殘渣,不得過 0.1%。
含量測定
取該品約0.3g，精密稱定，加水50ml，微溫溶解後，放冷，加硝酸銀滴定液(0.1mol/L)25ml，再加溴麝香草酚藍指示液1ml ，搖勻，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍色。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於 18.02mg的C7H8N4O2。
測定方法
方法名稱:
茶鹼的測定-中和滴定法
應用範圍:
該方法採用滴定法測定茶鹼的含量。
該方法適用於茶鹼。
方法原理:
供試品加水微熱溶解後，放冷，精密加入硝酸銀滴定液(0.1mol/L)，再加溴麝香草酚藍指示液，搖勻，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍色，紀錄氫氧化鈉滴定液的使用量，計算，即得。
試劑:
1. 水(新沸放置至室溫)
2. 氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)
3.硝酸銀滴定液(0.1mol/L)
4. 溴麝香草酚藍指示液
5.基準鄰苯二甲酸氫鉀
6.基準氯化鈉
儀器設備:
試樣製備:
1. 氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)
配製:取澄清的氫氧化鈉飽和溶液5.6mL，加新沸過的冷水使成1000mL。
標定:取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.6g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其儘量溶解;加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點時，應使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
貯藏:置聚乙烯塑料瓶中，密封保存;塞中有2孔，孔內各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。
2.硝酸銀滴定液(0.1mol/L)，
配製:取硝酸銀17.5g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。
標定:取在110℃乾燥至恆重的基準氯化鈉約0.2g，精密稱定，加水50mL使溶解，再加環糊精溶液(1→50)5mL，碳酸鈣0.1g與熒光黃指示液8滴，用本液滴定至渾濁液由黃綠色變為微紅色。每1mL硝酸銀滴定液(0.1mol/L)相當於5.844mg的氯化鈉。根據本液的消耗量與氯化鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。
3. 溴麝香草酚藍指示液
取溴麝香草酚藍0.1g，加0.05mol/L氫氧化鈉溶液3.2mL使溶解，再加水稀釋至200mL即得。
操作步驟:
精密稱取供試品0.3g，精密加水50mL，微熱溶解後，精密加入硝酸銀滴定液(0.1mol/L)25mL，再加溴麝香草酚藍指示液1mL，搖勻，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍色，記錄消耗氫氧化鈉滴定液的體積數(mL)，每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於18.02mg的茶鹼(C7H8N4O2)。即得。
注1:"精密稱取"系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一，"精密量取"系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
主要應用
【藥物毒理】茶鹼的藥理作用與血濃度有關。而其有效血濃度安全範圍很窄，如血濃度10~20μg/ml時擴張支氣管，超過20 μg/ml即能引起毒性反應。口服吸收不穩定，其在體內廓清影響因素多，且個體差異很大，血中的濃度較難控制，故易發生中毒。一次用量過大，或靜脈注射速度過快，或反覆用藥其作用積累，均有發生過量中毒的可能。而且有時中毒症狀不易被發現，甚至誤診為原有疾病本身所致;並因此錯誤地進一步加大茶鹼用量，釀成嚴重中毒。感染可影響茶鹼代謝，增加血中濃度，以至達中毒水平。其他能提高茶鹼血濃度的因素有:肝病、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、腎衰竭、代謝性酸中毒、高熱、女性、年幼、年邁和肥胖等。有人強調老年人靜脈注射氨茶鹼易致中毒，故不宜給老年人靜脈注射此藥。
【茶鹼中毒】
1.輕度中毒:噁心、嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動等。
2.中度中毒:除上述反應外，出現心前區不適、心悸、心律失常或呼吸不規則等。
3.重度中毒:可有室性心動過速、精神失常、驚厥、癲癇發作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停。
嬰幼兒和老年人中毒症狀較為嚴重。國內報道15例兒童(年齡12天至16個月)誤用氨茶鹼逾正常劑量10倍以上;其中11例，肌內注射和靜脈注射各2例，其餘口服，用藥後主要表現為中樞神經系統過度興奮，哭鬧不安、肌肉震顫、驚厥和譫妄，呼吸加快、衰竭，心律失常，急劇而頻繁嘔吐;2例死亡。老年人中毒常出現心臟意外。曾有報道6例老年人用0.25~0.5g氨茶鹼經5%葡萄糖液20~40ml稀釋後靜脈注射，發生急性左心衰竭。其中4例在1~2分鐘出現呼吸困難、端坐和竇性心動過速;另2例在2分鐘時昏厥。經對症處理，於15~20分鐘後症狀緩解。
有些患者予靜脈注射後不久發生過敏性休克，表現為出汗、煩躁、發紺、氣急、口麻及血壓下降等。須與靜脈注射過量所致的毒性反應相鑑別，因兩者處理不盡相同。
血漿藥物濃度測定 凡接受茶鹼類藥物治療的患者有條件時均應測定血藥濃度。測定時間應選擇在:
①輸入負荷量前;
②輸入後1~2小時;
③用藥後24小時;
④危重患者用藥期間應每12小時測定1次。茶鹼血漿濃度<5 mg/L時幾乎無藥效反應;5~10mg/L生效;10~20mg/L達最佳療效;>20mg/L即有毒性反應表現;達到30~40mg/L可引起嚴重中毒反應。
【急救處理】無特殊解毒療法，主要採取支持療法和對症療法。
1.清除毒物
1.口服中毒者儘早洗胃，洗胃液可用1:5000高錳酸鉀溶液;導瀉，大量輸液，酌用利尿劑，促使毒物排泄。
2.中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析;樹脂血液灌注也有效，灌注2~2.5小時即可，療效比血液透析快。
3.反覆大劑量口服活性炭，初次用40g，然後再2~3小時服20g，並於每次服用後加服20%山梨醇溶液50~70ml，此法可使體內茶鹼清除加快1倍。
2.對症治療
1.腹脹、嘔吐者可肌內注射或靜脈注射新斯的明1 mg;也可肌內注射甲氧氯普胺10mg。
2.興奮、煩躁不安、譫妄或驚厥時可用地西泮、苯巴比妥或苯妥英鈉等安定、鎮靜劑。
3.心律失常應根據具體類型選用藥物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊亂用維拉帕米，也可用普羅帕酮等。
4.低血壓時可肌內注射或靜脈滴注升壓藥如間羥胺。
5.吸氧。
3.中毒患者治療期間禁用三磷腺苷。
【藥物相互作用】
1.地爾硫卓、維拉帕米可干擾茶鹼在肝內的代謝，與本品合用，增加本品血藥濃度和毒性。
2.西咪替丁、雷尼替丁可降低本品肝清除率，合用時可增加茶鹼的血清濃度和(或)毒性。
3.某些抗菌藥物，如大環內酯類的紅黴素、喹諾酮類的依諾沙星、環丙沙星、氧氟沙星，克林黴素、林可黴素等可降低茶鹼清除率，增高其血藥濃度，尤以依諾沙星為著，當茶鹼與上述藥物伍用時，應適當減量。
4.苯巴比妥、苯妥英、利福平可刺激茶鹼肝中代謝，結果加快茶鹼的清除率;茶鹼也干擾苯妥英的吸收，兩者血漿中濃度均下降，合用時應調整劑量。
5.與鋰鹽合用，可使鋰的腎排泄增加。影響鋰鹽的作用。
6.與美西律合用，可減低茶鹼清除率，增加血漿中茶鹼濃度，需調整劑量。
7.與咖啡因或其他黃嘌呤類藥並用，可增加其作用和毒性。
【用法與用量】
1.茶鹼片:①常用量，口服1次0.1~0.2g，每日0.3~0.6g;②極量，口服每次0.3g，每日1g。
2.茶鹼控釋片:口服1次0.1~0.2g，每日0.2~0.4g。
3.茶鹼緩釋片:口服，本品不可壓碎或咀嚼，只能沿劃痕掰開。成人或12歲以上小兒，起始劑量為0.2~0.4g，每日1次，晚間用100ml開水送服。劑量視病情和療效調整，但日量不超過0.9g，分2次服用。
4.茶鹼控釋膠囊:口服，吞服整個膠囊，或將膠囊中的小丸倒在半食匙溫水中吞服。每l2小時1次，成人，1次0.2~0.3g。兒童，1~9歲，每次0.1g，9~l2歲，每次0.2g，12~16歲，每次0.2g。
【製劑與規格】
1.茶鹼片:0.1g。
2.茶鹼控釋片:0.1g。
3.茶鹼緩釋片:①0.1g;②0.4g(按無水茶鹼計算)。
4.茶鹼控釋膠囊:①0.1g;②0.3g。
【不良反應】茶鹼的毒性常出現在血清濃度為15~20μg/ml，特別是在治療開始，早期多見的有噁心、嘔吐、易激動、失眠等，當血清濃度超過20μg/ml，可出現心動過速、心律失常，血清中茶鹼超過40μg/ml，可發生髮熱、失水、驚厥等症狀，嚴重的甚至呼吸、心跳停止致死。
【藥理作用】該品對呼吸道平滑肌有直接鬆弛作用。其作用機理比較複雜，過去認為通過抑制磷酸二酯酶，使細胞內cAMP含量提高所致。實驗認為茶鹼的支氣管擴張作用部分是由於內源性腎上腺素與去甲腎上腺素釋放的結果，此外，茶鹼是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用。茶鹼能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有益於改善呼吸功能。
【藥動學】口服易被吸收，血藥濃度達峰時間為4~7小時，每日口服一次，體內茶鹼血藥濃度可維持在治療範圍內(5~20μg/ml)達12小時，血藥濃度相對較平穩。蛋白結合率約60%。t1/2新生兒(6個月內)>24小時，小兒(6月以上)(3.7±1.1)小時，成人(不吸煙並無哮喘者)(8.7±2.2)小時，吸煙者(一日吸1~2包)4~5小時。該品主要在肝臟代謝，由尿排出，其中約10%為原形物。
【相互作用】
1.地爾硫、維拉帕米可干擾茶鹼在肝內的代謝，與該品合用，增加該品血藥濃度和毒性。
2.西咪替丁可降低該品肝清除率，合用時可增加茶鹼的血清濃度和(或)毒性。
3.某些抗菌藥物，如大環內酯類的紅黴素、羅紅黴素、克拉黴素、喹諾酮類的依諾沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星，克林黴素、林可黴素等可降低茶鹼清除率，增高其血藥濃度，尤以紅黴素和依諾沙星為著，當茶鹼與上述藥物伍用時，應適當減量。
4.苯巴比妥、苯妥英、利福平可誘導肝藥酶，加快茶鹼的肝清除率;茶鹼也干擾苯妥英的吸收，兩者血漿中濃度均下降，合用時應調整劑量。
5.與鋰鹽合用，可使鋰的腎排泄增加。影響鋰鹽的作用。
6.與美西律合用，可減低茶鹼清除率，增加血漿中茶鹼濃度，需調整劑量。
7.與咖啡因或其他黃嘌呤類藥並用，可增加其作用和毒。
注意事項
1.與其他茶鹼緩釋製劑一樣，該品不適用於哮喘持續狀態或急性支氣管痙攣發作的患者。
2.應定期監測血清茶鹼濃度，以保證最大的療效而不發生血藥濃度過高的危險。
3.腎功能或肝功能不全的患者，年齡超過55歲特別是男性和伴發慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持續發熱患者。使用某些藥物的患者及茶鹼清除率減低者，在停用合用藥物後，血清茶鹼濃度的維持時間往往顯著延長。應酌情調整用藥劑量或延長用藥間隔時間。
4.茶鹼製劑可致心律失常和(或)使原有的心律失常惡化;患者心率和(或)節律的任何改變均應進行監測和研究。
5.低氧血症、高血壓或者消化道潰瘍病史的患者慎用該品。
6.對該品過敏的患者，活動性消化潰瘍和未經控制的驚厥性疾病患者禁用。
7.該品可通過胎盤屏障，也能分泌入乳汁，隨乳汁排出，孕婦、產婦及哺乳期婦女慎用。
藥典記載
茶鹼Chajian
Theophylline
[修訂]
【檢查】有關物質 取該品，加流動相溶解並製成每1ml中含2mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取適量，加流動相稀釋製成每1ml中含10μg的溶液，作為對照溶液;另取茶鹼和可可鹼各適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中各含10μg的溶液，作為系統適用性試驗溶液。照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸鹽緩衝液(取醋酸鈉1.36g，加水100ml使溶解，加冰醋酸5ml，再加水稀釋至1000ml，搖勻)-乙腈(93:7)為流動相，檢測波長為271nm。量取系統適用性試驗溶液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數按茶鹼峰計算不低於5000，可可鹼峰與茶鹼峰的分離度應大於2.0。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質峰，單個雜質峰的峰面積不得大於對照溶液主峰峰面積的1/5(0.1%)，各雜質峰峰面積的和不得大於對照溶液主峰的峰面積(0.5%)。
茶鹼藥物
迄今為止已知茶鹼類藥物及其衍生物有300多種。臨床上較為常用的有氨茶鹼、二羥丙茶鹼、膽茶鹼、茶鹼乙醇胺和思普菲林等。
1.氨茶鹼:是臨床使用多年且國內應用最廣泛的茶鹼與乙二胺的復鹽製劑。氨茶鹼比茶鹼水溶性高，易於溶解和吸收。但氨茶鹼鹼性較高，局部刺激性大，口服易致噁心、嘔吐、食慾下降等胃腸道反應。肌注局部可有紅腫疼痛等。氨茶鹼的全身副作用包括對中樞神經的和心臟的興奮作用，如焦慮、震顫、煩躁不安、頭痛和心慌等。靜脈注射過快或劑量過大，還可引起心律失常、血壓下降、胸悶、躁動、驚厥甚至猝死。因此，應用氨茶鹼，尤其是靜脈使用時，應監測血漿茶鹼濃度，在無血漿茶鹼濃度監測下應密切注意日用藥總量，結合考慮機體對茶鹼代謝的個體差異，以及影響茶鹼代謝的諸因素，並注意有無氨茶鹼中毒的前兆症狀，如精神症狀或心悸等。常用口服量為每次0.1克，每日3次;極量為每次0.4克，每日1克;靜脈注射每次0.25克，加25%~50%葡萄糖稀釋後緩注。
2.喘定(甘油茶鹼，二羥丙茶鹼):是茶鹼的中性製劑，pH值近中性，對胃腸道刺激小，主要用於口服給藥。其支氣管擴張作用較氨茶鹼少。心臟副作用也很輕，僅為茶鹼的1/10。常用量為每次0.1~0.2克，每日3次;靜脈注射每次為0.5克，應加入液體中靜滴。
3.膽茶鹼:為膽鹼當茶鹼的復鹽製劑。水溶性強，溶解度為氨茶鹼的5倍。因此，胃腸吸收較快，口服後約3/小時血漿濃度可達峰值。該藥的胃腸刺激小，適宜口服;常用口服量為每次0.2~0.4克，每日3次。
4.茶鹼乙醇胺:為氨茶鹼直腸栓劑，用於夜間哮喘，於睡前塞入肛門0.5克，可有效地預防夜間哮喘的發作。
5.思普菲林:是發現的新一代衍生物。支氣管擴張效應是氨茶鹼的5倍以上，並無中樞系統、心血管系統興奮的副作用。與茶鹼相比，恩普菲林不增加胃的分泌，也無利尿作用，僅有輕微的噁心、頭痛等副作用。口服劑量每次為4毫克/千克，每日2次;靜注劑量每次為0.5~1.5毫克/千克，每日l~2次。
6.茶鹼緩釋劑:劑型有持續釋放12小時和24小時兩種。持續釋放12小時的製劑，代表藥是茶喘平，口服後在胃腸道中能逐漸、恆速地釋放，對胃粘膜的刺激性較普通條鹼製劑明顯減低。由於茶喘平的療效可靠、作用時間長和給藥方便等優點，使之成為最常用的口服止喘藥物。其用法為:成人每12小時口服250~500毫克，9~16歲每12小時口服250毫克，6~8歲每12小時口服125毫克。持續釋放24/小時的製劑有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶鹼類藥物的作用機制相當複雜，傳統的觀點認為，茶鹼類藥物的平喘是特異性地抑制磷酸二酯酶的活性。使細胞內cAMP增高，從而導致支氣管擴張。研究證實，治療劑量的茶鹼不能抑制磷酸二酯酶活性，許多比茶鹼抑制磷酸二酯酶活性更強的藥物都無平喘效應。研究還表明:茶鹼類藥物通過促進細胞內Ca的外流而抑制Ca的內流，使細胞內Ca濃度降低，從而使氣道平滑肌鬆弛，支氣管擴張。茶鹼類藥物有保護肥大細胞膜、抑制炎性介質釋放的作用，並有直接刺激內源性兒茶酚胺的釋放作用和桔抗體內腺音所誘發的支氣管痙攣效應作用。能增加氣道的粘液分泌，促進支氣管的粘液清除作用;能增加肺與支氣管的血流量，擴張肺動脈，並具有能直接刺激呼吸中樞、使之興奮的作用。