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一线治疗晚期不可切除肝细胞癌药物甲苯磺酸多纳非尼片中国肝癌患者大多数伴有病毒性肝炎或肝硬化，疾病发展较为迅速，容易发生肝内播散与肝外转移，早期诊断难度大，57%患者在第一次诊断时已达晚期或终末期，且五年生存率一直低于 15%。目前，中国已上市的晚期肝细胞癌一线治疗靶向药均为进口药，价格相对昂贵，我国肝细胞癌靶向药治疗领域仍然存在着巨大的未满足的临床需求。多纳非尼是通过药物稳定技术将索拉非尼分子上的一个吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新的专利药物分子；在临床前研究中显示出了良好的抗肿瘤药效作用及优于索拉非尼的安全性特征。

甲苯磺酸多纳非尼前瞻性、开放标签、随机、阳性药平行对照和多中心的 II/III 期注册临床试验，以甲苯磺酸索拉非尼片作为阳性对照，头对头地观察和评价甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗不可切除或转移性 HCC 的有效性和安全性。研究期限约 36 个月。筛选合格受试者，按 1:1 随机分组，分别口服甲苯磺酸多纳非尼片 0.2g Bid 或甲苯磺酸索拉非尼片0.4g Bid，分层因素包括 AFP（＜400μg/L vs ≥400μg/L）、既往局部治疗史（是 vs否）、BCLC 分期（B vs C）、门静脉侵犯和/或肝外转移（有 vs 无）。

本项随机、对照、关键性研究的结果显示：多纳非尼是一个较索拉非尼显著延长晚期HCC 患者的总生存期、且安全性更优的分子靶向治疗新药，可以更好地满足我国晚期HCC 患者迫切的临床需求及可及性，也是我国重大新药创制的成果之一。

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

肝细胞癌（HCC）是我国最常见和最难治疗的消化道恶性肿瘤之一。目前对于不可切除或转移性 HCC 患者，特别是 TACE 等局部治疗失败或肝外扩散的患者，进口的索拉非尼和仑伐替尼是标准的一线治疗手段。虽然近年来肿瘤免疫治疗的发展给晚期肝癌患者带来了新的希望，分子靶向药物仍然是晚期 HCC 的常规治疗手段。从目前的临床开发进展来看，分子靶向药物将来也仍会是与免疫治疗联合的基础治疗。从临床需求角度如何开发优效和安全的治疗晚期肝癌的本土创新药，并从经济角度提高其用药可及性，以满足我国众多晚期HCC 患者的巨大临床需求具有重大的临床意义和社会价值。

新颖性

甲苯磺酸多纳非尼采用创新的药物稳定技术，即利用碳氘键比碳氢键更稳定的化学物理特性，通过在目标药物分子特定代谢位点引入氘原子，使药物更加稳定，不易被肝药酶等代谢，从而达到更高的血浆暴露量、更长的半衰期、代谢途径改变和毒性代谢产物减少，从而在临床上可以降低用药剂量，提高疗效、安全性和患者依从性。

研发思路

本项研究遵循和参照了国际上索拉非尼的临床试验经验。在以西方晚期HCC 受试者为主的 SHARP 试验（HR0.69, 10.7 个月 vs 7.9 个月），以及亚太地区开展的ORIENTAL 试验（HR 0.68，6.5个月 vs 7.9 个月）中，相比安慰剂，索拉非尼组可以显著延长晚期 HCC 的中位总生存期（mOS）。十分重要的是，索拉非尼临床研究帮助建立了晚期 HCC III 期临床试验受试人群的全球基本共识。这些共识包括：1）选择的患者应该具有较好的肝功能储备（如 Child-Pugh A 级）以使肝功能衰竭和肝硬化死亡的风险最小化；2）将受试人群限制在适合系统治疗的患者，如 BCLC C 期患者、TACE 后进展的 BCLC B 期患者或手术切除或者局部消融后的辅助治疗；3）以 OS 金标准作为评价疗效的首要研究终点；4）对 BCLC、肝内大血管侵犯、肝外转移和 AFP 水平等关键预后影响因素进行分层。这些共识使得全球晚期肝癌新药研究能够基于一个更为科学和客观的标准，研发出更为优异的新药。

技术特色

本研究纳入的受试者为不可切除或转移性HCC 患者，且既往未接受过全身性系统治疗，但手术、TACE、RF 和内外放射治疗除外。为了排除肝功能不全对生存的干扰，入组标准中限定在Child-Pugh A 和肝功能储备较好的 Child-Pugh B（仅限于 7 分）的患者。此外，要求入选的受试者 ECOG 体力评分达到 1 分以下，这类受试者更大概率具有 3 个月以上预期寿命。严重肝功能不全、伴或不伴血管侵犯和/或远端转移的 HCC 属终末期，列为排除标准，因这类患者的 1 年生存率不足 10%，并且他们无法从现有任何治疗中获益。试验按照巴塞罗那系统对患者进行临床分期，纳入包括了 BCLC-B 及 BCLC-C 的患者，符合 Llovet J 等提出的晚期 HCC 临床试验的受试人群的定义。本研究以 OS 为主要终点指标； 所有影像学检查经独立影像学（IRC）盲态评阅及研究者同步阅片，无进展生存等评估以 IRC 的结果为准，并选择国际上同类研究中所用的以 HCC 标准一线治疗索拉非尼作为阳性对照，随机、分层、多中心的设计，统计上采用 HR 1.08 作为非劣界值，此 HR 值也被 2018

年上市的仑伐替尼在其与索拉非尼的 HCC 全球 III 期临床试验中所采用。