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克-雅病 原图链接

克-雅病患者皮肤中存在朊病毒 原图链接

克-雅病（克罗伊茨费尔特-雅各布病）（Creutzfeldt-Jakob disease）是德国科学家Creutzfeldt H.G.和Jakob A.M.在1922年首先报道的一种罕见的中枢神经系统疾病，后被证实为人类的朊病毒病，包括散发型、遗传或家族型、医源型和变异型[1]。其中散发型约占病例总数的85%左右，遗传或家族型约占病例总数的10%～15%左右，医源型约占病例总数的1%左右。克-雅病是一种罕见的海绵状病毒性脑病。为可传递性中枢神经系统变性疾病中常见类型。以进行性痴呆、肌肉消瘦、震颤、指痉挛、阵挛性口吃为特征，可经输血传播。*

1920年Creutzfeldt首报告1例酷似多发性硬化的剖检病例。192l～1923年Jakob报告5例相类似症例。1923年Spielmayer将其命名为克-雅病。1929年称之为早老性皮质纹状体变性。1940年称其为皮质纹状体脊髓变性。 1996年3月20日英国海绵状脑病顾问委员会向世界公布英国已经发现10例新变异型克-雅病（nvCJD）。克-雅病是人的海绵状脑病，而nvCJD可能是人畜共患的新型传染病，俗称疯牛病（mad cow disease，MCD）。但决不是接触传染。此外，散发性CJD可以通过某些检查而传染给他人。*

1986年,英国发现了世界首例疯牛病。20世纪80年代中期至90年代中期是英国疯牛病大暴发的流行期。1989年,爱尔兰出现疯牛病后，欧洲各国相继出现。日本在2001年也报告了亚洲首例疯牛病。2003年12月,美国发现首例疯牛病。截至目前已有至少150人死于疯牛病导致的新型克雅氏症,其中多数在英国。*

克-雅病多在中年以后发病，以进行性痴呆、肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状为主要临床表现，数月至1年死亡。病理上以大脑海绵状变性、神经细胞脱落、星形胶质细胞增生为主要改变。广泛存在于世界各国。

目前，相当一部分人认为CJD可能是人畜共患的新型传染病。朊蛋白感染疾病与艾滋病已经被看成是本世纪的全球性两大顽疾。研究人员曾两次获得医学最高奖，就足以说明研究本病的必要性和重要性。

病因

　　CJD病因可概括为外源性朊蛋白感染和内源性朊蛋白(PrP)基因突变。外源性朊蛋白感染可通过角膜、硬脑膜移植，经肠道外给予人生长激素制剂和埋藏未充分消毒的脑电极等而传播。手术室和病理实验室工作人员以及制备脑源性生物制品者要提高警惕，医务人员应避免身体破损处、结膜和皮肤与患者的CSF、血液或组织相接触。新变异型CJD患者脑组织的动物传染实验证实，其与疯牛病(MCD)具有相似的种系特异性，变异型CJD被认为是牛海绵状脑病即疯牛病传播给人类所致。内源性发病原因为家族性CJD患者自身的朊蛋白基因突变导致，为常染色体显性遗传。

　　健康人体内存在正常的朊蛋白，即PrPC，当外来致病的朊蛋白或遗传性突变导致PrPC变为PrPsc时，PrPsc会促进PrPc转化为越来越多的PrPsc，致使神经细胞逐渐失去功能，导致神经细胞死亡，而引起中枢神经系统发生病变。*

发病机制

1982年Prusiner提出克-雅病（CJD）系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白（Prion Protein，PrP）所引起，从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。

PrP系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成（鼠为254个氨基酸组成）。位于人的第20号染色体短臂上，可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白，称此为PrPc。分子量为30～33KD，其空间构象主要为α-螺旋状结构，蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc，PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为27～30KD，其空间构象近40%为β层状折叠。PrPSC数次的集结，则形成直径为10～20nm，长度100～200nm的物质，这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维（scrapic-associated-fiber，SAF）和朊蛋白质粒（prion liposome）。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉积于脑内，能摧毁自身的中枢神经系统，造成大脑广泛的神经细胞凋亡、脱失，形成海绵状脑病。(王刚, 刘建荣. 克雅病的诊断与鉴别诊断进展[J]. 诊断学理论与实践, 2009(04):25-28.)

PrPSC是怎样进入中枢神经系统，又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC，其详细途径和机制仍在研究中。不过，不同类型的CJD，其发生机制也不尽相同；一般来说，医源性CJD为传递感染，即将被PrPSC污染的组织或器械，通过脑深部电极检查、颅脑手术、硬脑膜移植、以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等，经过长达数年至数十年的复制而发病。家族性CJD则为PrP基因突变，即自体PrPc自发的发生结构改变，从而产生大量PrPSC，导致中枢神经系统变性。而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。

这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响，而左右其发病及临床表现。曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用，才使神经细胞大量凋亡和脱失。所谓“内源性神经毒”，包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能，而产生神经细胞凋亡。不过，在诸多的影响发病因素当中，起着主要、关键和直接作用的，莫过于基因的点突变和插入性突变。在散发性CJD中密码子129（ATG-GTG）。180（GTC-ATC），210（GAG-AAG），208（CGC-CAC）位点突变时，直接影响CJD的临床表现与经过。这些事实，可以通过PrP基因检测得到证实。

1、病理改变

　　大体所见其大体所见，取决于病程长短，CJD可早于发病后数周内死亡，还可以迟至发病后数年或更长时间死亡。通常于病后10个月内死亡。病程短者目视基本正常。病程长者，脑重减轻。有人报告一病程9年的CJD，剖检时脑重仅575g。此时，脑沟变宽，脑回变窄。割面除进一步证明脑皮质、底节萎缩外，脑室呈对称性扩大。脑干、小脑、脊髓外观基本正常。CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩。极严重病例可有纹状体、丘脑萎缩，大脑白质通常目视正常。

　　2、镜下主要改变

　　（1）海绵状变性：主要位于大脑灰质，严重者纹状体、脑干以及小脑分子层也可出现。大脑灰质深层呈多数小空泡，圆形、椭圆性、不规则形等，有的互相融合。小者直径仅1～2μm，大者可达50μm，早期仅见于大脑灰质深层，严重者可延及大脑灰质全层。这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围，很少位于神经细胞内。海绵状变性多与神经细胞脱失、星形胶质细胞增生并存。急性发病、进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。

　　（2）神经细胞脱失：大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失，以第3层和第5层最为明显，枕叶尤为突出。丘脑背内侧核、前核、外侧核细胞脱失也相当严重。尾状核、壳核、带状核改变程度与丘脑内侧核相似。苍白球、丘脑下核、乳头体改变轻微。海马Sommer区不受侵犯。多数CJD小脑有改变，其中，颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje细胞。小脑诸核细胞正常，偶可见齿状核轻微改变。病程长者Purkinje细胞可有鱼雷样结构形成。脑干除桥核外均正常。红核、黑质、网状核及脑神经核正常。前角细胞可呈现单纯性萎缩，染色质溶解或凝集，而前角细胞脱失并不明显。病程越长神经细胞脱失也越重。反之，在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例，很难判定是否有神经细胞脱失，特别是在海绵状变性不明显的标本中，尤为困难。

　　（3）胶质细胞增生：不论是急性经过或慢性进行性的症例，胶质细胞增生均十分突出，以星形胶质细胞为主，病程长经过缓慢者尤为突出。但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行，有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞。通常看不到小胶质细胞增生、胶质结节和神经细胞被吞噬现象。

　　（4）白质改变：在慢性经过和病程较长的CJD，往往能看到大脑白质、海马缴、穹窿和视神经改变轻微。脊髓后根节、周围神经和自主神经均正常。

　　（5）淀粉样斑块：主要存在于小脑分子层，其次是齿状核、顶叶、海马、杏仁核、Coll核、三叉神经脊核和脊髓后角。淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状、大小不等、被PAS着染的物质组成。刚果红亦可着染。CJD病程短于6个月者，不能看到这种斑块，长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可以见到淀粉斑块。

　　3、电镜所见突出改变

　　神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清，突触小泡明显减少。CJD的典型所见为界膜状空泡变性（membraneboundvacuole）。神经细胞胞浆内染色体减少或消失，脂褐素堆积，髓鞘变薄、轴浆空化。星形胶质细胞增生，其胞浆内可见大量的次级溶酶体，偶可见到Rosenthal纤维。淀粉样斑块由7～10nm大小、放射状物质组成。混有10～100nm大小的浓染的颗粒。偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。

　 　4、免疫组织化学

　　免疫组织化学染色，应用于朊蛋白感染疾病的诊断，无疑是一很大的贡献。以PrP抗血清为第一抗体，发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布，并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi对CJD30例，GSS11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的脑组织切片，进行了免疫组织化学染色，结果表明CJD仅59。0％，GSS100。0％为阳性。其余各类变性疾病，如Alzheimer病、进行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果，事实是病程长于13个月的CJD，仅为该病的11％～61％，而病程较短的CJD仍为阴性。针对这一不足，近来有人成功地改进了染色前的操作过程，名为水解高压灭菌法（hydrolyticautoclaving）。这样，即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。

　　5、新变异型CJD的病理特点

　　近年，英国、法国共发现52例与传统性CJD不同的散发性CJD，称此为新变异型CJD（newvariantofCJD）。其病理所见除具有经典型CJD的病理改变外，尚具有以下特征：①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重；②PrP沉积广泛，尤以枕叶视皮质为最；③以PrP抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD突触型相反，呈斑块型分布。*

临床表现

　　大致可以分为以下3个时期

　　1、初期

　　主要表现为乏力，易疲劳，注意力不集中，失眠，抑郁不安，记忆困难等，此期易错误诊断为神经症或轻度抑郁病，有时尚伴有头痛，头重，眩晕，视力模糊或共济失调等神经症状。

　　2、中期

　　亦称痴呆-肌阵挛期，此期记忆障碍尤为突出，甚或外出找不到家门，迷路，人格改变，直至痴呆，有的伴有失语，失认，失行，四肢肌体力增高，腱反射亢进，Babinski征往往阳性，有的出现多动或癫痫发作，轻偏瘫，视力障碍，小脑性共济失调，肌强直等，少数病例也可出现肢体肌肉萎缩，此期约2/3患者出现肌阵挛。

　　3、晚期

　　呈现尿失禁，无动性缄默或去皮质强直，往往因褥疮或肺部感染而死亡，CJD患者85％于发病后1年死亡，少数可于发病后3周以内或长至8年以上死亡。

　　最近两年，英国，法国共发现52例散发型CJD，其发病年龄，临床表现以及病理所见等，与传统的或经典的CJD有很大的不同，称此为新变异型CJD，临床特征是：

　　①发病年龄轻，平均26岁±7岁；

　　②首发症状多为精神异常和共济失调；

　　③精神异常包括焦虑，忧郁，孤僻，萎靡等；

　　④记忆障碍较突出，晚期发展为痴呆；

　　⑤多有肌阵挛发作；

　　⑥脑电检查时，不出现周期性同步放电；

　　⑦感觉异常较少见；

　　⑧晚期有锥体束征或锥体外系损伤征象。

　　二、临床病理类型

　　由于病变损害皮质，底节，丘脑，小脑，脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统，其临床表现和病理所见结合，可分出如下临床病理类型：

　　1、额顶椎体束型：临床表现进展性痴呆，肌强直，肌阵挛发作和锥体束征等，即相似于Jakob痉挛性假硬化（spasticpseudosclerosis）。

　　2、枕颞视觉障碍型：病变以枕颞叶受累为主，临床表现视觉障碍皮质盲等，同时进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐者，近似于Heidenhain综合征。

　　3、共济失调型：病理损害以小脑为重，临床表现小脑性共济失调，同时有进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐症状者。

　　4、肌萎缩型：病变累及中枢神经系统，如皮质等同时累及延髓球部和脊髓前角细胞，临床表现进行性痴呆，椎体束征外，突出表现延髓球麻痹和脊髓性肌萎缩等所见者。

　　5、全脑或弥漫型：病变广泛累及中枢神经系统，临床表现有进展性痴呆伴有锥体束征，锥体外束征和小脑共济失调等。

　　6、变异型海绵状脑病：包括家族性老年性痴呆等。*

检查

1.血尿便常规、生化、肝肾功能均无异常所见。

2.脑脊液细胞和蛋白多数在正常范围，少数病例蛋白轻度升高。双向电泳可见异常蛋白，但体液免疫和细胞免疫均无阳性反应。利用免疫方法检测脑脊液中14-3-3脑蛋白，总敏感度为96%，其特异性为80%，值得注意的是对进行性痴呆，而近期无脑梗死的患者，其特异性可高达99%，提示14-3-3脑蛋白测定对CJD具有极高的诊断价值。

3.血清S100蛋白的诊断价值 血清S100蛋白浓度测定，对CJD诊断特异性达到81.1%，敏感性为77.8%。在肯定或很可能是CJD的患者中，血清S100蛋白浓度显著不同于其他疾病。

1.脑电图检查 脑电图改变被认为是临床诊断CJD的重要根据，疾病的不同时期，脑电改变也不尽相同。在早期病例脑电图只表现为轻度异常或α波减少、慢波异常，仅为广泛存在的非特异性慢波，两侧半球可有若干差别，无特征性意义。病情发展中晚期则出现在低波幅慢活动背景上出现0.5～1s周期性棘波，尖波或三相波发放，构成CJD特征性脑电图所见;极期则呈现特异性的周期性同步放电(periodic synchronous discharge，PSD)。特别连续多次描记脑电特征性所见，对临床诊断有重要意义。

2.头颅影像学检查 通常在早期头颅CT无异常所见。病情进展快至中晚期可见脑沟变宽，脑室中度扩大，脑萎缩，MRI可见皮质萎缩明显白质无特殊所见，排除其他各种局灶性脑病，有助于临床诊断。

3.正电子脑扫描(PET) 可见颞叶代谢率降低或两半球不对称。

4.脑活检 特征性光镜和电镜所见对临床确诊具有重要意义。*

诊断标准

CJD的临床诊断，在疾病早期比较困难。不过，参照以下数点，作出临床诊断是可能的：

1.绝大多数CJD，发生在中年以上。

2.既有神经症状，如共济障碍、抽风等，又有精神症状，如记忆困难、智力减退等。

3.进展迅速，通常在发病后数周或数月内发展为痴呆、无动性缄默或去皮质强直。

4.实验室检查 有条件的医院或送到有条件的医院，可发现以下改变：

(1)脑电图：初期为非特异性慢波，极期可出现周期性同步放电。

(2)脑脊液：可发现14-3-3蛋白。

(3)血清：可证实S100蛋白浓度增高。

(4)脑活检：通常采用右侧额叶皮质，可发现灰质海绵状变性、神经细胞脱失、胶质细胞增生和PrPSC。

5.有人按以下条件诊断为肯定是CJD、大概是CJD和可能是CJD。

(1)进行性痴呆，通常在两年以内。

(2)肌阵挛、视力改变、小脑症状、无动性缄默4项中患者占有其中2项。

(3)特征性脑电改变即周期性同步放电。

具备以上3项可诊断大概是CJD，仅具备1、2两项，不具备第3项者、诊断可能是CJD;如患者接受脑活检，发现海绵状态和PrPSC者，则诊断为肯定是CJD。脑蛋白检测可代替脑电图特异性改变。

鉴别诊断

临床诊断克-雅病（CJD）时，应与Alzheimer病、皮质下动脉硬化性白质脑病（Binswager病）、多梗死痴呆、多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、橄榄脑桥小脑萎缩、脑囊虫、肌阵挛性癫痫等相鉴别。

1 病毒性脑炎 尤其是单纯疱疹病毒性脑炎，病人常表现为精神症状、癫痫、发烧、认知障碍及头痛。起病急，进展迅速。病变常位于颞叶内侧，也可累及额叶，DWI较T2WI发现病变更敏感，部分影像学表现与CJD类似，但前者常有脑实质的坏死、出血，腰穿显示脑脊液压力增高，白细胞和蛋白轻度增高等，根据临床病史、脑脊液检查及影像学表现可予以鉴别。

2 桥本脑病 可分为：血管炎型，表现为反复的卒中样发作如一过性神经功能缺损、失语、癫痫或急性意识障碍；缓慢进展型，隐袭起病，早期表现为意识模糊、焦虑或痴呆。无局灶性神经功能缺损的体征，但神经心理测试常提示严重的认知功能障碍。两种类型均可出现癫痫发作、肌阵挛、震颤、昏迷、锥体外系症状及小脑性共济失调。特征是血清抗甲状腺球蛋白（antithyroglobulin）抗体（TGAb）或抗甲状腺过氧化物酶（antimicrosomal）抗体（TMAb）的增高，皮质激素治疗有效。

3 线粒体脑病 主要为MELAS型（线粒体脑病伴乳酸中毒及卒中样发作），为线粒体DNA突变所致，临床上可引起亚急性痴呆需与CJD鉴别，患者常有卒中发作、癫痫和偏头痛，可有痴呆、乳酸中毒等症状。DWI上可显示皮层异常高信号，T2WI及FLAIR上显示脑回明显肿胀以及层状坏死，此征象不符合CJD表现。

4 阿尔茨海默病 潜隐起病，早期出现记忆力障碍，病程进展较缓慢，临床上以智能损害为主，伴有精神及行为改变，辅助检查中无CJD典型的脑电图，头颅MRI显示以双侧海马更为突出的脑萎缩改变，脑脊液14-3-3蛋白阴性。

5 血管性痴呆 主要临床表现为与血管事件相关的、阶梯性进展的痴呆，但头颅MRI可见多发性脑梗死以及白质疏松。

6 中枢神经系统淋巴瘤及其他脑肿瘤 均可表现急、慢性痴呆，但头颅MRI的占位性病变可资鉴别。

7 皮层静脉血栓形成 一些疾病可引起静脉血栓性脑病。如硬脑膜动静脉瘘可引起临床上可逆性痴呆，常有颅内压增高出血、头痛、癫痫等，但临床症状为非特异性。MR DWI也可表现有与CJD类似的皮层高信号，脑血管造影检查可与之鉴别。

8 副肿瘤性亚急性小脑变性 特点是亚急性、进行性、双侧性小脑功能障碍，可伴有痴呆。早期头颅MRI正常，晚期表现小脑萎缩。常见脑脊液淋巴细胞增多、蛋白含量高，常见于肺癌或女性生殖系统肿瘤患者。

治疗

CJD病例全部死亡，目前尚无有效治疗。文献报道两性霉素B、四环素、辛伐他汀等药物可以部分延缓实验接种动物的发病潜伏期，但在人类尚未得到证实。对症治疗可用巴氯芬( baclofen)治疗痉挛性张力增高，氯硝西泮治疗肌阵挛癫痫。*