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利司那肽注射液利司那肽注射液（利时敏/Lyxumia）,利司那肽是/一种 GLP-1 受体激动剂。GLP-1 是内源性肠促胰岛素激素，利司那肽通过与 GLP-1 受体的特异性相互作用，促`进胰腺β细胞葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，减少胰高血糖素的分泌，延缓胃排空。

毒理研究

遗传毒性 利司那肽的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓细胞微核试验结果 均为阴性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠自交配前至妊娠第6天，连续皮下注射给予利司那肽2、29、 414μg/kg，2次/d，未见对生育力的明显影响，按体表面积μg/m2 计算，该试验中最高给 药剂量相当于临床给药剂量20μg/d的约400倍。利司那肽可导致犬可逆的睾丸和附睾病 变。 胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔分别在5倍、32倍人体暴露量的给药剂量下， 均可见胚胎-胎仔畸形、生长迟缓、骨化延迟。大鼠和兔中均可见轻微的母体毒性，表 21 现为摄食量减少和体重下降。在围产期有高剂量利司那肽母体暴露的雄性新生仔鼠中可 见生长缓解，伴窝仔死亡率轻度增加。 利司那肽及其代谢产物约有9.4%可泌入大鼠乳汁。 致癌性 小鼠和大鼠皮下注射利司那肽40、200、1000μg/kg，2次/d，连续给药2年。雄性小 鼠在2000μg/kg/d（按暴露量计算，大于人临床给药剂量20μg/d下AUC的180倍）剂量下 可见甲状腺C细胞腺瘤的发生率显著增加。大鼠在各剂量下均可见甲状腺C细胞腺瘤的 发生率显著增加，大鼠体内药物暴露量大于人临床给药剂量20μg/d下AUC的15倍。大鼠 在≥400μg/kg/d（暴露量大于人临床给药剂量20μg/d下AUC的56倍）剂量下可见甲状腺C 细胞癌发生率显著增加。 在另一项小鼠皮下注射给药2年致癌性试验中，在给药剂量约为人临床暴露量97倍 时可见3例子宫内膜腺癌。

该药物临床试验数据与结果分析

药效学效应 一项与利拉鲁肽 1.8 mg 每日一次的 4 周比较性研究（均与二甲双胍联合治疗）中 证实了利司那肽对餐后血糖的降低作用。在进食了实验餐后，血糖 AUC 0:30-4:30h 较基 线的下降值为：利司那肽组为-12.61 h*mmol/L（-227.25 h*mg/dl），利拉鲁肽组为-4.04 13 h*mmol/L（-72.83 h*mg/dl）。这个作用也在另一项和利拉鲁肽的 8 周比较性研究（均 与基础胰岛素加/不加二甲双胍的联合治疗）中得到证实。 在全球范围内有 9 项关键的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，包括 4508 例 2 型 糖尿病患者（2869 例患者随机分配至利司那肽治疗组）。2 项随机、开放标签、活性药 物对照研究和 1 项用餐时间研究中评价了利司那肽的疗效和安全性。另外，一项双盲、 安慰剂对照的心血管终点事件研究（ELIXA）评价了利司那肽的心血管安全性。 在已完成的 III 期研究中观察到，在 24 周主要治疗期结束时，大约 90%的患者能够 保持每日接受一次利司那肽20µg 的维持剂量。 在二甲双胍单药基础上的联合治疗 在全球进行的利司那肽与二甲双胍联合给药研究，在24 周主要治疗期结束时，与 安慰剂组相比，利司那肽和二甲双胍联合治疗组 HbA1c、空腹血糖和试验餐后 2 小时血 糖均显著性下降（表 2）。无论是上午还是晚上给药，每日一次给药后 HbA1c均显著性 下降。在长达76 周的长期试验中，对 HbA1c的作用得以维持

在一项以艾塞那肽为活性对照药物的研究中，在 24 周主要治疗期结束时，利司那 肽 20μg 每日一次给药后HbA1c下降-0.79%，艾塞那肽 10μg 每日两次给药后 HbA1c下降0.96%，其平均治疗差异为 0.17% （95%CI：0.033, 0.297），利司那肽组（48.5%）与 艾塞那肽组（49.8%）中达到 HbA1c低于 7%的患者的百分比相似。 一项 24 周开放研究中，利司那肽 20μg 每日一次主餐前给药与早餐前给药 HbA1c降 低对比为非劣效（从基线 LS 平均变化：-0.65%比-0.74%）。显示相同的 HbA1c降低与 主餐是哪一餐（早餐、午餐或晚餐）无关。在研究结束时，43.6%（主餐组）和 42.8% （早餐组）患者实现了 HbA1c低于 7%。

在使用口服降糖药物血糖控制不佳、既往未接受过胰岛素治疗的患者中进行了一项 临床研究。这项研究包括 12 周的导入期和 24 周的治疗期，在导入期中，开始使用甘精 胰岛素并调整剂量；在治疗期中，患者接受利司那肽或安慰剂联合甘精胰岛素和二甲双 胍，加或不加噻唑烷二酮类治疗，在此期间继续调整甘精胰岛素剂量。在为期 12 周的 导入期内，开始使用甘精胰岛素并调整剂量使 HbA1c 下降了约 1%。添加利司那肽后， 利司那肽组 HbA1c 下降了 0.71%，明显优于安慰剂组 0.40%的下降。在 24 周治疗期结 束时，HbA1c < 7.0%的患者比例在利司那肽组中为 56.3%，而在安慰剂组中仅为 38.5%。

该案例的创新性与优势

作为国内唯一拥有联合基础胰岛素使用适应证、一日一次即可显著降低三餐后血糖水平的GLP-1受体激动剂，利时敏®适用于口服药及基础胰岛素治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者，帮助其血糖控制最终达标。作为一款特点突出、优势明显的新型GLP-1受体激动剂，利时敏®在华上市，将为更多的中国糖尿病患者提供个性化且经济的治疗方案。