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利司那肽注射液利司那肽注射液（利時敏/Lyxumia）,利司那肽是/一種 GLP-1 受體激動劑。GLP-1 是內源性腸促胰島素激素，利司那肽通過與 GLP-1 受體的特異性相互作用，促`進胰腺β細胞葡萄糖依賴性的胰島素分泌，減少胰高血糖素的分泌，延緩胃排空。

毒理研究

遺傳毒性 利司那肽的Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓細胞微核試驗結果 均為陰性。 生殖毒性 雄性和雌性大鼠自交配前至妊娠第6天，連續皮下注射給予利司那肽2、29、 414μg/kg，2次/d，未見對生育力的明顯影響，按體表面積μg/m2 計算，該試驗中最高給 藥劑量相當於臨床給藥劑量20μg/d的約400倍。利司那肽可導致犬可逆的睾丸和附睾病 變。 胚胎-胎仔發育毒性試驗中，大鼠和兔分別在5倍、32倍人體暴露量的給藥劑量下， 均可見胚胎-胎仔畸形、生長遲緩、骨化延遲。大鼠和兔中均可見輕微的母體毒性，表 21 現為攝食量減少和體重下降。在圍產期有高劑量利司那肽母體暴露的雄性新生仔鼠中可 見生長緩解，伴窩仔死亡率輕度增加。 利司那肽及其代謝產物約有9.4%可泌入大鼠乳汁。 致癌性 小鼠和大鼠皮下注射利司那肽40、200、1000μg/kg，2次/d，連續給藥2年。雄性小 鼠在2000μg/kg/d（按暴露量計算，大於人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的180倍）劑量下 可見甲狀腺C細胞腺瘤的發生率顯著增加。大鼠在各劑量下均可見甲狀腺C細胞腺瘤的 發生率顯著增加，大鼠體內藥物暴露量大於人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的15倍。大鼠 在≥400μg/kg/d（暴露量大於人臨床給藥劑量20μg/d下AUC的56倍）劑量下可見甲狀腺C 細胞癌發生率顯著增加。 在另一項小鼠皮下注射給藥2年致癌性試驗中，在給藥劑量約為人臨床暴露量97倍 時可見3例子宮內膜腺癌。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

藥效學效應 一項與利拉魯肽 1.8 mg 每日一次的 4 周比較性研究（均與二甲雙胍聯合治療）中 證實了利司那肽對餐後血糖的降低作用。在進食了實驗餐後，血糖 AUC 0:30-4:30h 較基 線的下降值為：利司那肽組為-12.61 h*mmol/L（-227.25 h*mg/dl），利拉魯肽組為-4.04 13 h*mmol/L（-72.83 h*mg/dl）。這個作用也在另一項和利拉魯肽的 8 周比較性研究（均 與基礎胰島素加/不加二甲雙胍的聯合治療）中得到證實。 在全球範圍內有 9 項關鍵的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，包括 4508 例 2 型 糖尿病患者（2869 例患者隨機分配至利司那肽治療組）。2 項隨機、開放標籤、活性藥 物對照研究和 1 項用餐時間研究中評價了利司那肽的療效和安全性。另外，一項雙盲、 安慰劑對照的心血管終點事件研究（ELIXA）評價了利司那肽的心血管安全性。 在已完成的 III 期研究中觀察到，在 24 周主要治療期結束時，大約 90%的患者能夠 保持每日接受一次利司那肽20µg 的維持劑量。 在二甲雙胍單藥基礎上的聯合治療 在全球進行的利司那肽與二甲雙胍聯合給藥研究，在24 周主要治療期結束時，與 安慰劑組相比，利司那肽和二甲雙胍聯合治療組 HbA1c、空腹血糖和試驗餐後 2 小時血 糖均顯著性下降（表 2）。無論是上午還是晚上給藥，每日一次給藥後 HbA1c均顯著性 下降。在長達76 周的長期試驗中，對 HbA1c的作用得以維持

在一項以艾塞那肽為活性對照藥物的研究中，在 24 周主要治療期結束時，利司那 肽 20μg 每日一次給藥後HbA1c下降-0.79%，艾塞那肽 10μg 每日兩次給藥後 HbA1c下降0.96%，其平均治療差異為 0.17% （95%CI：0.033, 0.297），利司那肽組（48.5%）與 艾塞那肽組（49.8%）中達到 HbA1c低於 7%的患者的百分比相似。 一項 24 周開放研究中，利司那肽 20μg 每日一次主餐前給藥與早餐前給藥 HbA1c降 低對比為非劣效（從基線 LS 平均變化：-0.65%比-0.74%）。顯示相同的 HbA1c降低與 主餐是哪一餐（早餐、午餐或晚餐）無關。在研究結束時，43.6%（主餐組）和 42.8% （早餐組）患者實現了 HbA1c低於 7%。

在使用口服降糖藥物血糖控制不佳、既往未接受過胰島素治療的患者中進行了一項 臨床研究。這項研究包括 12 周的導入期和 24 周的治療期，在導入期中，開始使用甘精 胰島素並調整劑量；在治療期中，患者接受利司那肽或安慰劑聯合甘精胰島素和二甲雙 胍，加或不加噻唑烷二酮類治療，在此期間繼續調整甘精胰島素劑量。在為期 12 周的 導入期內，開始使用甘精胰島素並調整劑量使 HbA1c 下降了約 1%。添加利司那肽後， 利司那肽組 HbA1c 下降了 0.71%，明顯優於安慰劑組 0.40%的下降。在 24 周治療期結 束時，HbA1c < 7.0%的患者比例在利司那肽組中為 56.3%，而在安慰劑組中僅為 38.5%。

該案例的創新性與優勢

作為國內唯一擁有聯合基礎胰島素使用適應證、一日一次即可顯著降低三餐後血糖水平的GLP-1受體激動劑，利時敏®適用於口服藥及基礎胰島素治療後血糖控制不佳的2型糖尿病患者，幫助其血糖控制最終達標。作為一款特點突出、優勢明顯的新型GLP-1受體激動劑，利時敏®在華上市，將為更多的中國糖尿病患者提供個性化且經濟的治療方案。