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我国首个原研PARP抑制剂氟唑帕利胶囊案例卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率居女性生殖道恶性肿瘤第三位，而死亡率则高居首位。数据显示，卵巢癌的2年内复发率高达75%，5年生存率不到40%。减少复发、延长无化疗间期是卵巢癌治疗面临的挑战。临床上亟需开发针对卵巢癌的新型低毒、高效新药。

氟唑帕利是我国首个自主研发，拥有知识产权专利的PARP抑制剂。氟唑帕利基于优秀的临床研究数据和作为具有明显治疗优势的创新药被国家药监总局（NMPA）药品审评中心纳入优先审评并批准上市。与同类药物相比，氟唑帕利在分子结构中引入了独特的“三氟甲基”结构。该结构有助药物分子在体内不容易被代谢，从而保持药效的长期稳定性。氟唑帕利的药代动力学数据显示，氟唑帕利具有更高的体内药物活性，其Cmax/IC50值为12.5,是国内外所有已上市PARP抑制剂中的最高值。

氟唑帕利III期（FZPL-III-301-OC）临床研究为一项氟唑帕利胶囊对比安慰剂用于复发性卵巢癌维持治疗的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究，研究的主要终点为由盲态独立评审委员会（BIRC）根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存（PFS），研究结果显示，氟唑帕利维持治疗能够显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS，降低患者75%的疾病进展/死亡风险，且无论患者是否伴gBRCA1/2突变,均能从氟唑帕利治疗中获益。同时，氟唑帕利耐受性良好，治疗安全可控。

6.案例关键词：复发性卵巢癌、维持治疗、氟唑帕利

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

研发背景

尽管20年多来，手术技能的提高，紫杉醇类、铂类和其他靶向药物的临床应用明显改善了卵巢癌患者的预后，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。超过75%的晚期患者在完成了标准的初始治疗后仍会出现疾病的复发。如患者在完成含铂方案化疗6个月以后出现的复发为铂敏感型复发，而当疾病复发出现在含铂方案化疗结束6个月以内则为铂耐药型复发。还有一部分晚期患者在一线使用含铂方案化疗过程中就出现疾病进展，为原发耐药患者，此类患者预后最差。

对于铂敏感复发的患者，可考虑再次使用含铂类的联合化疗方案，例如紫杉醇+卡铂、多西紫杉醇+卡铂、吉西他滨+卡铂+/-贝伐珠单抗、脂质体阿霉素+卡铂等。然而，几乎所有铂敏感的患者最终都会发展为对铂类耐药。卵巢癌患者往往在前期接受多轮含铂方案化疗，随着化疗线数的增加，肿瘤对于含铂方案治疗的敏感性逐渐降低，至疾病进展时间（TTP）逐渐缩短，同时化疗产生的毒性、过敏反应发生率也会随着化疗周期数增加而逐渐增加。临床上亟需开发针对卵巢癌的新型低毒、高效新药。

研发思路

尽管PARP酶抑制剂在复发性卵巢癌的维持治疗中取得了突破，但这些已上市药物在中国卵巢癌群体中缺乏充分的有效性及安全性研究，针对Niraparib及Rucaparib开展的支持上市III期研究，均未纳入中国卵巢癌患者；而纳入中国受试者的针对奥拉帕尼开展的SOLO-2研究，仅纳入了32例BRCA1/2突变的复发性卵巢癌，且中国受试者研究结果未纳入研究有效性、安全性分析。尚无研究证实PARP酶抑制剂在中国BRCA1/2未突变的复发性卵巢癌中的有效性及安全性。

同时，已上市的PARP酶抑制剂在复发性卵巢癌维持治疗中展现出疗效的同时，毒性不容忽视：Niraparib在复发性卵巢癌维持治疗中，临床推荐剂量300mg qd用药剂量下，3级及以上药物相关不良事件发生率高达64.6%，而对照组相应的发生率仅为4.5%；治疗期间有66.5%的受试者因毒性需要接受剂量下调、14.7%的受试者治疗期间因AE导致剂量终止。Niraparib主要3/4毒性为血液学毒性，其中3/4级的血小板计数降低发生率为33.8%；贫血发生率为25.3%；中性粒细胞计数降低发生率为19.6%。Rucaparib在复发性卵巢癌维持治疗中，毒性同样不容忽视，在临床推荐剂量600mg bid用药剂量下，56%的受试者出现3/4级AE，63.7%的受试者需要在试验期间进行剂量暂停、54.6%受试者需要进行剂量下调、13.4%受试者因AE导致剂量终止。Rucaparib主要的3/4毒性包括血液学毒性（贫血，3/4级19%）、转氨酶异常(3/4级AST和/或ALT升高10%)。

综上，亟待开发低毒、高效适用于中国复发性卵巢癌患者的PARP酶抑制剂。