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我國首個原研PARP抑制劑氟唑帕利膠囊案例卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其發病率居女性生殖道惡性腫瘤第三位，而死亡率則高居首位。數據顯示，卵巢癌的2年內復發率高達75%，5年生存率不到40%。減少復發、延長無化療間期是卵巢癌治療面臨的挑戰。臨床上亟需開發針對卵巢癌的新型低毒、高效新藥。

氟唑帕利是我國首個自主研發，擁有知識產權專利的PARP抑制劑。氟唑帕利基於優秀的臨床研究數據和作為具有明顯治療優勢的創新藥被國家藥監總局（NMPA）藥品審評中心納入優先審評並批准上市。與同類藥物相比，氟唑帕利在分子結構中引入了獨特的「三氟甲基」結構。該結構有助藥物分子在體內不容易被代謝，從而保持藥效的長期穩定性。氟唑帕利的藥代動力學數據顯示，氟唑帕利具有更高的體內藥物活性，其Cmax/IC50值為12.5,是國內外所有已上市PARP抑制劑中的最高值。

氟唑帕利III期（FZPL-III-301-OC）臨床研究為一項氟唑帕利膠囊對比安慰劑用於復發性卵巢癌維持治療的隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究，研究的主要終點為由盲態獨立評審委員會（BIRC）根據RECISTv1.1標準評估的無進展生存（PFS），研究結果顯示，氟唑帕利維持治療能夠顯著延長鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS，降低患者75%的疾病進展/死亡風險，且無論患者是否伴gBRCA1/2突變,均能從氟唑帕利治療中獲益。同時，氟唑帕利耐受性良好，治療安全可控。

6.案例關鍵詞：復發性卵巢癌、維持治療、氟唑帕利

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

研發背景

儘管20年多來，手術技能的提高，紫杉醇類、鉑類和其他靶向藥物的臨床應用明顯改善了卵巢癌患者的預後，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。超過75%的晚期患者在完成了標準的初始治療後仍會出現疾病的復發。如患者在完成含鉑方案化療6個月以後出現的復發為鉑敏感型復發，而當疾病復發出現在含鉑方案化療結束6個月以內則為鉑耐藥型復發。還有一部分晚期患者在一線使用含鉑方案化療過程中就出現疾病進展，為原發耐藥患者，此類患者預後最差。

對於鉑敏感復發的患者，可考慮再次使用含鉑類的聯合化療方案，例如紫杉醇+卡鉑、多西紫杉醇+卡鉑、吉西他濱+卡鉑+/-貝伐珠單抗、脂質體阿黴素+卡鉑等。然而，幾乎所有鉑敏感的患者最終都會發展為對鉑類耐藥。卵巢癌患者往往在前期接受多輪含鉑方案化療，隨着化療線數的增加，腫瘤對於含鉑方案治療的敏感性逐漸降低，至疾病進展時間（TTP）逐漸縮短，同時化療產生的毒性、過敏反應發生率也會隨着化療周期數增加而逐漸增加。臨床上亟需開發針對卵巢癌的新型低毒、高效新藥。

研發思路

儘管PARP酶抑制劑在復發性卵巢癌的維持治療中取得了突破，但這些已上市藥物在中國卵巢癌群體中缺乏充分的有效性及安全性研究，針對Niraparib及Rucaparib開展的支持上市III期研究，均未納入中國卵巢癌患者；而納入中國受試者的針對奧拉帕尼開展的SOLO-2研究，僅納入了32例BRCA1/2突變的復發性卵巢癌，且中國受試者研究結果未納入研究有效性、安全性分析。尚無研究證實PARP酶抑制劑在中國BRCA1/2未突變的復發性卵巢癌中的有效性及安全性。

同時，已上市的PARP酶抑制劑在復發性卵巢癌維持治療中展現出療效的同時，毒性不容忽視：Niraparib在復發性卵巢癌維持治療中，臨床推薦劑量300mg qd用藥劑量下，3級及以上藥物相關不良事件發生率高達64.6%，而對照組相應的發生率僅為4.5%；治療期間有66.5%的受試者因毒性需要接受劑量下調、14.7%的受試者治療期間因AE導致劑量終止。Niraparib主要3/4毒性為血液學毒性，其中3/4級的血小板計數降低發生率為33.8%；貧血發生率為25.3%；中性粒細胞計數降低發生率為19.6%。Rucaparib在復發性卵巢癌維持治療中，毒性同樣不容忽視，在臨床推薦劑量600mg bid用藥劑量下，56%的受試者出現3/4級AE，63.7%的受試者需要在試驗期間進行劑量暫停、54.6%受試者需要進行劑量下調、13.4%受試者因AE導致劑量終止。Rucaparib主要的3/4毒性包括血液學毒性（貧血，3/4級19%）、轉氨酶異常(3/4級AST和/或ALT升高10%)。

綜上，亟待開發低毒、高效適用於中國復發性卵巢癌患者的PARP酶抑制劑。