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注射用甲苯磺酸瑞马唑仑30年来首次突破丙泊酚麻醉领域王者地位潜力新药—注射用甲苯磺酸瑞马唑仑，注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（Remimazolam Tosilate for Injection）是由恒瑞公司自主研发的麻醉镇静药，属于苯二氮卓类药物，是短效的 GABAa受体激动剂，通过加强含有 γ 亚基的 GABAa 受体的活性而发挥作用，它作用于中心GABAa 受体，使得通道开放、增加氯离子内流，引起神经细胞膜超极化从而抑制神经元活动。甲苯磺酸瑞马唑仑会被血清酯酶迅速分解生成与 GABAa 受体亲和力明显减弱的代谢产物。甲苯磺酸瑞马唑仑有诸多优点，如起效失效迅速，心血管和呼吸系统抑制程度可控，通过血浆酯酶代谢，代谢产物无活性，药物间相互作用的潜在性较低，具有逆转剂等，即保留了咪达唑仑、丙泊酚的优点，又同时摒弃其不足。其药代动力学特征显示在体内由血浆酯酶代谢，代谢过程迅速可控、代谢产物无活性，从而使其起效迅速、镇静恢复时间短；另外我司瑞马唑仑相关的临床研究结果显示瑞马唑仑作为镇静药，在全身麻醉诱导和维持及消化道内镜（胃镜、结肠镜）诊疗镇静时，对心血管系统的影响及对呼吸系统的抑制程度可控，安全性方面比丙泊酚更有优势。因此，甲苯磺酸瑞马唑仑在消化内镜诊疗镇静、全身麻醉和 ICU 镇静等方面都有较好的应用前景。

我公司于2013年3月获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）的批准，开始甲苯磺酸瑞马唑仑的临床开发。目前甲苯磺酸瑞马唑仑已完成3项I期临床研究，包括1项健康受试者的Ⅰa期临床研究和1项健康受试者的Ⅰb期临床研究，以及1项慢性疼痛受试者的DDI临床研究；2项II期临床研究，包括1项全身麻醉Ⅱ期临床研究和1项胃镜镇静诊疗IIc期临床研究3项III期临床研究，包括1项胃镜镇静诊疗Ⅲ期临床研究、1项结肠镜镇静诊疗Ⅲ期临床研究和1项全身麻醉Ⅲ期临床研究，临床研究结果均显示甲苯磺酸瑞马唑仑的有效性和安全性良好。

6. 案例关键词：甲苯磺酸瑞马唑仑、短效GABAa受体激动剂

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

机制与靶点

甲苯磺酸瑞马唑仑是麻醉镇静药，属于苯二氮卓类药物，是短效的GABAa受体激动剂，通过加强含有 γ 亚基的 GABAa 受体的活性而发挥作用，它作用于中心GABAa 受体，使得通道开放、增加氯离子内流，引起神经细胞膜超极化从而抑制神经元活动。甲苯磺酸瑞马唑仑会被血清酯酶迅速分解生成与 GABAa 受体亲和力明显减弱的代谢产物。

毒性评价

在恒河猴、大鼠和小鼠中评价了甲苯磺酸瑞马唑仑的系统毒性。在甲苯磺酸瑞马唑仑大鼠和恒河猴毒理学研究中发现，恒河猴及大鼠均出现剂量相关的活动减退、步态不稳、睡眠、肌肉松弛、疼痛反射减弱等症状，还可见一过性的体温、血压、心率、呼吸频率降低，上述改变与甲苯磺酸瑞马唑仑的药理学作用相关。遗传毒性研究显示，甲苯磺酸瑞马唑仑致突变或致染色体畸变效应的试验均为阴性。

机制优势

与苯磺酸瑞马唑仑相比，我司开发的甲苯磺酸瑞马唑仑的光学纯度更高，可能更为稳定。甲苯磺酸瑞马唑仑既保留了咪达唑仑、丙泊酚等的优点，同时又摒弃其不足。其药代动力学特征显示在体内由血浆酯酶代谢，代谢过程迅速可控、代谢产物无活性，从而使其起效迅速、镇静恢复时间短。相关临床研究结果显示瑞马唑仑作为镇静药，在消化道内镜（胃镜、结肠镜）诊疗镇静时，对心血管系统的影响及对呼吸系统的抑制程度可控，安全性方面比丙泊酚更有优势。

该药物临床试验数据与结果分析

试验设计

注射用甲苯磺酸瑞马唑仑结肠镜Ⅲ期临床研究为多中心、随机、单盲、阳性药物平行对照Ⅲ期临床试验。本研究分为试验组和对照组，试验组为甲苯磺酸瑞马唑仑组，对照组为丙泊酚注射液组，组间进行非劣效检验，非劣界值为 8%。参考注射用甲苯磺酸瑞马唑仑用于胃镜诊疗镇静有效性和安全性的 IIc 期和Ⅲ期临床试验以及国外相关文献，假设丙泊酚注射液组的镇静成功率为 93%，甲苯磺酸瑞马唑仑组的镇静成功率为 93%，按一类错误 α=0.025(单侧)，把握度为 80%，试验组：对照组采用 1:1 设计，用 PASS 软件计算试验组为 160 例，对照组为 160 例，考虑每组脱落率 20%，试验组需入组 192 例，对照组需入组 192 例，共 384 例。受试者在结肠镜诊疗开始前 0~24 小时，按照 1:1 进行随机分组，接受注射用甲苯磺酸瑞马唑仑或者丙泊酚注射液静脉注射。本试验采用中心化随机分组的方法，各家中心竞争入组。中心化随机分组程序采用中心化随机分组系统，参加本试验的各试验中心研究人员在筛选出每一例合格受试者后，经该中心研究者确认后登录随机系统，填写筛选资料，获取随机号信息，按随机号发放相应的研究药物。评价注射用甲苯磺酸瑞马唑仑用于结肠镜诊疗镇静的有效性和安全性。