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狼疮性肾炎

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狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，是SLE主要的合并症和主要的死亡原因。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种临床表现为有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫疾病，其血清具有以抗核抗体为主的大量不同的自身抗体。本病病程以病情缓解和急性发作交替为特点，有内脏（肾、中枢神经）损害者预后较差。本病在我国的患病率为1/1000，高于西方国家报道的1/2000，以女性多见，尤其是20-40岁的育龄女性。[1]

目录

发病机制

本病是机体对内源性(自身)抗原所发生的免疫复合物性疾病。SLE患者B细胞高度增殖活跃，产生多种自身抗体，如抗核抗体，抗单链、双链DNA抗体，抗组蛋白抗体，抗RNP抗体，抗Sm抗体等。以上均属抗细胞核物质（抗原）的抗体。其他尚有抗细胞浆抗原抗体，如抗核糖体抗体，抗血细胞表面抗原的抗体，如抗淋巴细胞毒抗体，抗红细胞抗体，抗血小板抗体等。这些抗原和抗体形成免疫复合物病，沉积在全身各个组织，引起免疫反应，损伤各个组织器官。SLE是一种异质性疾病，不同患者的免疫异常可能不尽相同。沉着于肾小球的免疫复合物，通过经典途径激活补体，本病患者血清补体Clq、C3、C4成份均明显下降，而备解索及B因子含量正常或仅稍下降。此外，浸润的白细胞、血小板及肾脏固有细胞处于炎症状态时，可以产生多种细胞因子进一步介导炎症损伤。

促发因素

  1. 遗传及体质：本病患者近亲发病率高达5%～12%，同卵孪生发病69%，而异卵孪生发病仅3%。黑人与亚裔人群发病率明显高，均提示本病受遗传因素影响。本病的遗传易感性基因定位于第6对染色体。妇女发病率明显高，提示内分泌因素的作用。
  3. 环境因素：由上可见遗传因素只是一种易感倾向，环境因素在本病的促发中起重要作用。病毒感染如慢病毒-C病毒感染；药物因素如青霉素、肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、甲基多巴、氯普吗嗪及奎尼丁等。可能与药物中肼及胺、巯基团有关。药物与细胞核组蛋白结合后，与淋巴细胞作用形成自身免疫。药物引起系统性红斑狼疮很少侵犯肾脏与中枢神经系统；日光(紫外线)照射加重本病，见于40%患者，紫外线可使DNA转化为胸腺密啶二聚体，而使抗原性增强，促发本病。[2]

病理生理

肾小球病变：可见免疫复合物沉着，固有细胞(系膜、内皮及上皮细胞)肿胀、增生，多核及单核细胞浸润，以及节段性毛细血管拌坏死。重要的是肾小球内免疫复合物沉着是本病的基本病变，可沉积于上皮下、内皮下、基底膜内及系膜区，免疫病理IgG呈强染色，常伴IgM及IgA，补体C3、Clq及C4也多强阳性，25%以上病人呈“满堂亮”表现。其他改变如，不规则的大块内皮下沉着物可使光镜下肾小球毛细血管拌呈铁丝图样，又称“白金耳”现象。

  1. 大量蛋白尿：当肾小球滤过膜的分子屏障和电荷屏障特别是电荷屏障受损时，肾小球滤过膜对血浆蛋白（对以白蛋白为主）的通透性增加，致原尿中蛋白含量增多，当超过远曲小管回吸收量时，形成大量蛋白尿。
  3. 血尿：当免疫反应使肾小球血管内皮损伤，滤光膜破损是，血中红细胞溢出到尿中形成血尿。
  5. 水肿：高血压、尿少和低白蛋白血症是LN水肿的主要原因。

病理生理

 
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病理分型

  1. 正常或轻微病变型（Ⅰ型）；
  3. 系膜病变型（Ⅱ型）；
  5. 局灶增殖型（Ⅲ型）；
  7. 弥漫增殖型（Ⅳ型）；
  9. 膜性病变型（Ⅴ型）；
  11. 肾小球硬化型（Ⅵ型）。

活动性与慢性病变的判断

活动性病变已公认是指导积极强化治疗的指标，如：

  1. 肾小球节段性坏死；
  3. 肾小球细胞明显增生，
  5. 基底膜铁丝图样改变；
  7. 电镜发现内皮下及系膜区较多电子致密切沉积，核碎片较多及苏木家小体；
  9. 细胞新月体；肾小血管病变；
  11. 间质广泛水肿及单核细胞浸润。上述活动性病变是积极给予皮质激素、免疫抑制剂治疗的最重要指标。

慢性病变的证据是：

  1. 肾小球硬化；
  3. 纤维新月体；
  5. 肾小管萎缩；
  7. 肾间质纤维化；
  9. 肾小囊粘连；
  11. 肾小血管硬化。

临床表现

全身表现:狼疮肾炎的全身性表现以发热、关节炎及皮肤粘膜损害最为常见。伴随受累的系统有肝脏、心脏、中枢神经系统及造血器官，1/3以上病人有多发性浆膜炎(胸膜及心包膜)等。肺出血也可能是本病主要的表现之一，应与Goodpasture’s病及小血管炎相鉴别，雷诺征见于40%病人。[3]

肾脏表现

  1. 亚临床型或“寂静”型: 无肾受累表现，尿常规阴性，但病理学检查常有不同程度的病变。
  3. 轻型: 占30%～50%，无临床症状，仅有轻、中度蛋白尿
  5. 肾病综合征型: 约占40%～60%，呈大量蛋白尿，低蛋白血症及水肿，间或有血胆固醇升高，疾病后期有高血压，肾功能损害，大部分患者发展至肾功能衰竭。
  7. 慢性肾炎型: 约占35%～50%，有高血压，不同程度的蛋白尿，尿沉渣中有大量红细胞及管型，多伴有肾功能损害。
  9. 急性肾炎型:表现为急性肾炎的临床表现。
  11. 急进性肾炎型；在短时期内出现少尿性急性肾功能衰竭，或为轻型或由肾病综合征型转化而来。病理表现为新月体肾炎
  13. 小管间质损害型；临床表现为肾小管性酸中毒，夜尿增多，高血压，尿中β2-微球蛋白增多，半数患者肾功能减退。
  15. 抗磷脂抗体型：抗磷脂抗体阳性，临床上主要表现为大、小动静脉血栓及栓塞、血小板减低及流产倾向。
  17. 急性肾衰竭型；在短时期内出现少尿性急性肾功能衰竭，病理表现为急性肾小管坏死
  19. 慢性肾衰竭型：不同程度的蛋白尿，血尿及水肿，有肾功能损害。

诊断鉴别

 
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实验室检查

  • 一般检查：大部分患者(80%)有中等度贫血正细胞正色素性贫血，偶呈溶血性贫血，血小板减少，1/4患者全血细胞减少，90%血沉加快。患者球蛋白明显增高。
  • 免疫学检查:
  • 抗核抗体：抗核抗体检查敏感度达90%以上，但特异性较低，于混合性结缔组织病、类风湿性关节炎、干燥综合征等均可呈阳性结果。因此．本试验不能作为诊断唯一指标，可能作为疾病活动参考指标，但其滴度与肾脏受累与否及严重程度无关。
  • 抗双链DNA抗体：是诊断SLE的标记性抗体之一，敏感性达72%，其滴度变化与狼疮活动密切相关。仅偶于干燥综合征、类风湿性关节炎及活动肝炎呈阳性。
  • 抗Sm抗体及抗RNP抗体：抗Sm抗体阳性见于25%-40%本病病人，抗RNP抗体见于26%-45%本病患者者。抗Sm抗体对诊断系统性红斑狼疮特异性极高。
  • 抗组蛋白抗体：见于25%-60%病人．特异性也较好，偶可见于类风湿性关节炎及干燥综合征等。
  • 抗SSA及抗SSB抗体：前者见于30%-40%本病患者，后者仅0－15%。这两种抗体阳性主要见于干燥综合征。
  • 其它抗体：SLE还有多种其它自体抗体，如溶血性贫血时抗红细胞抗体，及坏死性血管炎时中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)等。近年来尤重视抗磷脂抗体，见于34%病人。
  • 补体：C3、C4、CH50均可降低，尤其C3下降是判断狼疮活动性的一个敏感而可靠的指标。
  • 皮肤狼疮带：非皮损皮肤的表皮与真皮连结处，应用直接免疫荧光法可查得一条IgG和(或)C3呈颗粒状沉着的黄绿色荧光带。见于本病70%以上患者。
  • 其它：类风湿因子(RF)及冷球蛋白试验可于病变活动者呈阳性。

诊断标准

凡青、中年女性患者有肾脏疾病的表现，伴有多系统病变，特别是发烧、关节炎、皮疹、血沉显著增快、贫血、血小板减少及球蛋白(主要为γ球蛋白)明显增高者，均应怀疑本病。

本病的诊断标准大多参照美国风湿病学会1982年提出的分类标准，11项标准中符合4项或以上即可诊断本病。本标准易漏诊一些早期、轻型、不典型的病例。[4]

疾病治疗

 
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一般治疗:急性活动期应卧床休息，避免使用诱发或加重病情的药物，如青霉素类药物、普鲁卡因胺等。

药物治疗

治疗包括：诱导缓解和维持治疗。

  1. 诱导缓解目的在于迅速控制病情，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复）。
  3. 维持治疗以小剂量免疫抑制剂控制病情，防治疾病复发和较小的药物副反应。
  • 糖皮质激素：是治疗的主要药物，能明显改善患者的临床和预后，但具体用药应根据是否有SLE活动及病理类型遵循分级治疗和个体化原则。
  • 泼尼松：成人为0.8～l mg/(kg?d)，共8～12周，病情稳定后进入减量治疗阶段，至维持量(隔日0．4mg/kg)，总疗程1～2年，甚至更长。
  • 甲泼尼龙冲击疗法：适于SLE活动及LN病理改变严重的病例，如Ⅳ型LN合并新月体形成。常用方案：甲泼尼龙每次1g静脉滴注，每日或隔日1次，3次为一疗程，必要时于3～7日后重复，共1～3个疗程。但要注意感染及水钠潴留等并发症。

细胞毒药物：对于弥漫增殖型LN或激素疗效不佳者应加用细胞毒性药物。

  1. 环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)：常规方法是口服CTX 2~4mg/(kg/d)，但目前认为NIH方案优于口服常规方法，即用CTX 0.5～1.0g/m2体表面积，加入0.9%生理盐水250ml内静脉滴注，不少于1小时，每月冲击1次，共6次，然后每3个月冲击1次至活动静止后1年停止冲击，总量<12g。治疗时要注意充分水化以碱化尿液，并监测血象的变化。不良反应有：可逆性骨髓抑制，感染、恶心、呕吐、脱发、性腺抑制、出血性膀胱炎、致癌、致畸等。欧洲方案：CTX 500 mg i.v./2周 共6次，随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年。NIH和欧洲方案均配合激素联合治疗。
  3. 硫唑嘌呤(azathioprine)：用量l~2mg/(kg/d), 通常联合剂量糖皮质激素治疗，或作为维持治疗药物。
  5. 霉酚酸酯(MMF)：为一种新的免疫抑制剂，能选择性地抑制T和B淋巴细胞增生。适于难治性LN的治疗，其疗效产生较慢，多与激素联用，起始量为1.5～2.0g/d，达到临床缓解后减至1.0g/d，持续半年后，减至0.75g/d，维持量通常不低于0.5g/d，总疗程1.5～2年。副作用为胃肠道反应，感染，骨髓抑制。
  7. 雷公藤总苷：60 mg/d，分次口服，它与激素合用对LN有一定的疗效，对轻症或激素，免疫抑制剂撤减后维持治疗更适宜，主要不良反应为骨髓抑制、性腺抑制，肝毒性、月经异常及胃肠道症状。
  9. 环孢素(cyclosporinA)：用法为开始3~5mg/(kg/d)，服用2~3个月后，每月减lmg/kg，减至2.5mg/kg做维持治疗。主要不良反应为肝毒性、胃肠道症状、牙龈增生和多毛。
  11. 他克莫司(tacrolimus)：可抑制T细胞的活性及炎症细胞因子的反应，有学者建议用于V型LN的治疗。初始量0.08～0.1mg/(kg·d)，分两次口服，血药谷浓度为5～15ng/ml。应根据血药浓度及Scr调整剂量，病情缓解后可减为0.05mg/(kg/d)，持续半年。副作用：肌肉震颤，血糖增高，一过性血肌酐增高，肝功能损害。
  13. 来氟米特(1eflunomide)：来氟米特是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。用法为每日一次，每次2片。最初三天给予负荷剂量(50mg/日)，之后给予维持剂量20mg/天。副作用：腹泻、皮疹、骨髓抑制、性腺抑制，肝毒性，少数患者有肺纤维化。

正在研究中的治疗方法：

  1. 全身淋巴结X线照射，20Gy疗程4～6周。
  3. 体外免疫吸附治疗，一般3～7次。
  5. 抗CD4单克隆抗体治疗，按0.3mg/㎏静脉给予。
  7. 免疫重建疗法：采用大剂量CTX配合造血干细胞移植，消除骨髓中的致病源性免疫细胞。

疾病预后

5～10年的存活率为75%～85%。合并有大量蛋白尿、高血压、肾功明显升高者或病理呈弥漫增生性肾炎者预后差。

疾病预防

 
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注意遗传倾向：系统性红斑狼疮近亲发病率高达5%～12%，同卵孪生发病率高达69%，女性多发，提示雌激素与狼疮性肾炎的发病有关。因此，对于有自身免疫病患者应当高度警惕，一旦患病就应想到是否有自身免疫病，一旦患病，则应积极治疗，防止狼疮性肾炎的发生。主要病毒感染，由于病毒感染与系统性红斑狼疮的发生有关。因此，我们应积极治疗各种病毒感染。尤其是对于上呼吸道病毒感染这样的"小病"，决不能掉以轻心。注意药物毒性，与红斑狼疮有关的药物有肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁等，尤以前二者为常见。因此对于有狼疮遗传学基础的红斑狼疮患者，应注意到这些药物可能诱发狼疮。避免日光曝晒，紫外线照射加重红斑狼疮性肾炎病情较为常见。因为紫外线可使DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，而使抗原性增强，促使系统性红斑狼疮发生。因此，狼疮性肾炎患者在日常生活中应避免在强烈的日光下长时间曝晒，以减少紫外线过度照射造成的肾损害。

疾病护理

  1. 心理护理：疾病或服用激素可引起体态、容貌改变，不能生育及严重患者的部分功能丧失，使病人情绪低落，思想负担过重，对生活失去信心，拒绝治疗。家人应多给病人谈心，让病人感到社会的温暖和周围人的爱心，增加对治疗的信心，并说明药物反应是可逆的。
  3. 饮食护理：应进高热量、高维生素、低盐饮食，除肾功不全外可给高蛋白饮食，有条件可长期服用牛奶，尤其是初乳，因初乳中含大量抗体，可增加机体免疫力。
  5. 日常护理：户外活动时面部可涂氯喹冷霜，穿长袖衣裤，戴宽边帽，减少阳光照射，以免皮损加重。室内应有窗帘。做好口腔护理，可用4%苏打水漱口以预防霉菌感染，已有口腔霉菌感染可口含制霉菌素50万单位日三次，或用1～4%克霉唑溶液漱口，每日3～4次。对指、趾、鼻尖、耳垂等部位广泛小动脉炎合并雷诺现象者，应注意保暖以免肢体末梢冻伤和坏死。
  7. 用药护理：狼疮性肾炎治疗专家应指导病人正确使用糖皮质激素。病情控制后可采取每日或隔日上午7：00～8：00时服药，以减少药物对肾上腺皮质的抑制作用，且采取逐量减药的方法，以免引起“反跳”现象。
  9. 要防治感冒和感染：一旦出现感染应及时大量应用抗生素。狼疮性肾炎患者在家护理时，要时刻防治感冒，注意御寒保暖；如果感冒后，要遵照医嘱，服用肾毒性小的感冒药，如维C银翘片、双黄连口服液、板蓝根冲剂等。
  11. 康复锻炼护理：狼疮性肾炎病人要有充足的睡眠，以减轻疲劳，同时可适当参加各种活动、家务劳动和丰富的文娱活动，农民可进行轻的体力劳动。
  13. 狼疮性肾炎患者缓解发作交替进行，若症状复发需及早就医。过劳、感染、生育常是复发的诱因，应注意避免。育龄妇女应避孕，有多脏器损伤者应终止妊娠。对脏器损害不明显，病情长期静止，家庭中有迫切生育愿望者，在医生指导下也有平安分娩、母子安全的先例，但一定要在严密的医疗监督下进行。

专家观点

  1. 有大量尿蛋白的患者，应注意进优质蛋白饮食，如瘦肉，鱼，鸡瘦肉，牛肉等以补充蛋白的丢失；
  3. 浮肿较重的患者以严格限制水分的摄入，量出为入。
  5. 确诊是肾病综合征的患者，应尽快肾活检，明确病理诊断。
  7. 患病期间注意防止感冒和疲劳，以免病情复发；
  9. 治疗应该以抑制免疫与炎症反应药物为主，能用糖皮质激素的患者应优先选择激素治疗，病理类型较重如弥漫性LN，应联合激素和其他免疫抑制剂治疗。一般治疗、对症治疗、中药治疗不能完全替代激素的治疗。临床常因单独以中药治疗为主，而放弃免疫抑制治疗，常导致病情加重或反复迁延不愈。尽管个别中药也有免疫抑制作用，但疗效尚不确切，特别对病情较重的患者尤为不适合。
  11. 对不能用激素或不愿激素治疗的患者，可应用副作用小，或没有激素副作用的免疫抑制剂，如环孢霉素、他克莫司和吗替麦考酚酯片等药物，但须针对不同的个体，由经验的肾科医师负责进行。
  13. 已服用激素者，应根据具体情况在医师指导下递减激素用量与次数。切不可随意停药。
  15. 肾病自然病程通常需一年或更长，应坚持服药和检查。

视频

什么是狼疮性肾炎

视频

健康案例：狼疮性肾炎康复之路

参考文献

取自“https://pediainside.com/index.php?title=狼疮性肾炎&oldid=1386006”