狼瘡性腎炎檢視原始碼討論檢視歷史
狼瘡性腎炎(LN)是系統性紅斑狼瘡(SLE)累及腎臟所引起的一種免疫複合物性腎炎，是SLE主要的合併症和主要的死亡原因。系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）是一種臨床表現為有多系統損害症狀的慢性系統性自身免疫疾病，其血清具有以抗核抗體為主的大量不同的自身抗體。本病病程以病情緩解和急性發作交替為特點，有內臟（腎、中樞神經）損害者預後較差。本病在我國的患病率為1/1000，高於西方國家報道的1/2000，以女性多見，尤其是20-40歲的育齡女性。[1]
目錄
發病機制
本病是機體對內源性(自身)抗原所發生的免疫複合物性疾病。SLE患者B細胞高度增殖活躍，產生多種自身抗體，如抗核抗體，抗單鏈、雙鏈DNA抗體，抗組蛋白抗體，抗RNP抗體，抗Sm抗體等。以上均屬抗細胞核物質（抗原）的抗體。其他尚有抗細胞漿抗原抗體，如抗核糖體抗體，抗血細胞表面抗原的抗體，如抗淋巴細胞毒抗體，抗紅細胞抗體，抗血小板抗體等。這些抗原和抗體形成免疫複合物病，沉積在全身各個組織，引起免疫反應，損傷各個組織器官。SLE是一種異質性疾病，不同患者的免疫異常可能不盡相同。沉着於腎小球的免疫複合物，通過經典途徑激活補體，本病患者血清補體Clq、C3、C4成份均明顯下降，而備解索及B因子含量正常或僅稍下降。此外，浸潤的白細胞、血小板及腎臟固有細胞處於炎症狀態時，可以產生多種細胞因子進一步介導炎症損傷。
促發因素
- 遺傳及體質：本病患者近親發病率高達5%～12%，同卵孿生髮病69%，而異卵孿生髮病僅3%。黑人與亞裔人群發病率明顯高，均提示本病受遺傳因素影響。本病的遺傳易感性基因定位於第6對染色體。婦女發病率明顯高，提示內分泌因素的作用。
- 環境因素：由上可見遺傳因素只是一種易感傾向，環境因素在本病的促發中起重要作用。病毒感染如慢病毒-C病毒感染；藥物因素如青黴素、肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼、甲基多巴、氯普嗎嗪及奎尼丁等。可能與藥物中肼及胺、巰基團有關。藥物與細胞核組蛋白結合後，與淋巴細胞作用形成自身免疫。藥物引起系統性紅斑狼瘡很少侵犯腎臟與中樞神經系統；日光(紫外線)照射加重本病，見於40%患者，紫外線可使DNA轉化為胸腺密啶二聚體，而使抗原性增強，促發本病。[2]
病理生理
腎小球病變：可見免疫複合物沉着，固有細胞(繫膜、內皮及上皮細胞)腫脹、增生，多核及單核細胞浸潤，以及節段性毛細血管拌壞死。重要的是腎小球內免疫複合物沉着是本病的基本病變，可沉積於上皮下、內皮下、基底膜內及繫膜區，免疫病理IgG呈強染色，常伴IgM及IgA，補體C3、Clq及C4也多強陽性，25%以上病人呈「滿堂亮」表現。其他改變如，不規則的大塊內皮下沉着物可使光鏡下腎小球毛細血管拌呈鐵絲圖樣，又稱「白金耳」現象。
- 大量蛋白尿：當腎小球濾過膜的分子屏障和電荷屏障特別是電荷屏障受損時，腎小球濾過膜對血漿蛋白（對以白蛋白為主）的通透性增加，致原尿中蛋白含量增多，當超過遠曲小管回吸收量時，形成大量蛋白尿。
- 血尿：當免疫反應使腎小球血管內皮損傷，濾光膜破損是，血中紅細胞溢出到尿中形成血尿。
- 水腫：高血壓、尿少和低白蛋白血症是LN水腫的主要原因。
病理生理
病理分型
- 正常或輕微病變型（Ⅰ型）；
- 繫膜病變型（Ⅱ型）；
- 局灶增殖型（Ⅲ型）；
- 瀰漫增殖型（Ⅳ型）；
- 膜性病變型（Ⅴ型）；
- 腎小球硬化型（Ⅵ型）。
活動性與慢性病變的判斷
活動性病變已公認是指導積極強化治療的指標，如：
- 腎小球節段性壞死；
- 腎小球細胞明顯增生，
- 基底膜鐵絲圖樣改變；
- 電鏡發現內皮下及繫膜區較多電子緻密切沉積，核碎片較多及蘇木家小體；
- 細胞新月體；腎小血管病變；
- 間質廣泛水腫及單核細胞浸潤。上述活動性病變是積極給予皮質激素、免疫抑制劑治療的最重要指標。
慢性病變的證據是：
- 腎小球硬化；
- 纖維新月體；
- 腎小管萎縮；
- 腎間質纖維化；
- 腎小囊粘連；
- 腎小血管硬化。
臨床表現
全身表現:狼瘡腎炎的全身性表現以發熱、關節炎及皮膚粘膜損害最為常見。伴隨受累的系統有肝臟、心臟、中樞神經系統及造血器官，1/3以上病人有多發性漿膜炎(胸膜及心包膜)等。肺出血也可能是本病主要的表現之一，應與Goodpasture’s病及小血管炎相鑑別，雷諾征見於40%病人。[3]
腎臟表現
- 亞臨床型或「寂靜」型: 無腎受累表現，尿常規陰性，但病理學檢查常有不同程度的病變。
- 輕型: 占30%～50%，無臨床症狀，僅有輕、中度蛋白尿
- 腎病綜合徵型: 約占40%～60%，呈大量蛋白尿，低蛋白血症及水腫，間或有血膽固醇升高，疾病後期有高血壓，腎功能損害，大部分患者發展至腎功能衰竭。
- 慢性腎炎型: 約占35%～50%，有高血壓，不同程度的蛋白尿，尿沉渣中有大量紅細胞及管型，多伴有腎功能損害。
- 急性腎炎型:表現為急性腎炎的臨床表現。
- 急進性腎炎型；在短時期內出現少尿性急性腎功能衰竭，或為輕型或由腎病綜合徵型轉化而來。病理表現為新月體腎炎
- 小管間質損害型；臨床表現為腎小管性酸中毒，夜尿增多，高血壓，尿中β2-微球蛋白增多，半數患者腎功能減退。
- 抗磷脂抗體型：抗磷脂抗體陽性，臨床上主要表現為大、小動靜脈血栓及栓塞、血小板減低及流產傾向。
- 急性腎衰竭型；在短時期內出現少尿性急性腎功能衰竭，病理表現為急性腎小管壞死
- 慢性腎衰竭型：不同程度的蛋白尿，血尿及水腫，有腎功能損害。
診斷鑑別
實驗室檢查
- 抗核抗體：抗核抗體檢查敏感度達90%以上，但特異性較低，於混合性結締組織病、類風濕性關節炎、乾燥綜合徵等均可呈陽性結果。因此．本試驗不能作為診斷唯一指標，可能作為疾病活動參考指標，但其滴度與腎臟受累與否及嚴重程度無關。
- 抗雙鏈DNA抗體：是診斷SLE的標記性抗體之一，敏感性達72%，其滴度變化與狼瘡活動密切相關。僅偶於乾燥綜合徵、類風濕性關節炎及活動肝炎呈陽性。
- 抗Sm抗體及抗RNP抗體：抗Sm抗體陽性見於25%-40%本病病人，抗RNP抗體見於26%-45%本病患者者。抗Sm抗體對診斷系統性紅斑狼瘡特異性極高。
- 抗組蛋白抗體：見於25%-60%病人．特異性也較好，偶可見於類風濕性關節炎及乾燥綜合徵等。
- 抗SSA及抗SSB抗體：前者見於30%-40%本病患者，後者僅0－15%。這兩種抗體陽性主要見於乾燥綜合徵。
- 其它抗體：SLE還有多種其它自體抗體，如溶血性貧血時抗紅細胞抗體，及壞死性血管炎時中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)等。近年來尤重視抗磷脂抗體，見於34%病人。
- 補體：C3、C4、CH50均可降低，尤其C3下降是判斷狼瘡活動性的一個敏感而可靠的指標。
- 皮膚狼瘡帶：非皮損皮膚的表皮與真皮連結處，應用直接免疫熒光法可查得一條IgG和(或)C3呈顆粒狀沉着的黃綠色熒光帶。見於本病70%以上患者。
- 其它：類風濕因子(RF)及冷球蛋白試驗可於病變活動者呈陽性。
診斷標準
凡青、中年女性患者有腎臟疾病的表現，伴有多系統病變，特別是發燒、關節炎、皮疹、血沉顯著增快、貧血、血小板減少及球蛋白(主要為γ球蛋白)明顯增高者，均應懷疑本病。
本病的診斷標準大多參照美國風濕病學會1982年提出的分類標準，11項標準中符合4項或以上即可診斷本病。本標準易漏診一些早期、輕型、不典型的病例。[4]
疾病治療
一般治療:急性活動期應臥床休息，避免使用誘發或加重病情的藥物，如青黴素類藥物、普魯卡因胺等。
藥物治療
治療包括：誘導緩解和維持治療。
- 誘導緩解目的在於迅速控制病情，力求疾病完全緩解（包括血清學指標、症狀和受損器官的功能恢復）。
- 維持治療以小劑量免疫抑制劑控制病情，防治疾病復發和較小的藥物副反應。
- 糖皮質激素：是治療的主要藥物，能明顯改善患者的臨床和預後，但具體用藥應根據是否有SLE活動及病理類型遵循分級治療和個體化原則。
- 潑尼松：成人為0.8～l mg/(kg?d)，共8～12周，病情穩定後進入減量治療階段，至維持量(隔日0．4mg/kg)，總療程1～2年，甚至更長。
- 甲潑尼龍衝擊療法：適於SLE活動及LN病理改變嚴重的病例，如Ⅳ型LN合併新月體形成。常用方案：甲潑尼龍每次1g靜脈滴注，每日或隔日1次，3次為一療程，必要時於3～7日後重複，共1～3個療程。但要注意感染及水鈉瀦留等併發症。
細胞毒藥物：對於瀰漫增殖型LN或激素療效不佳者應加用細胞毒性藥物。
- 環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)：常規方法是口服CTX 2~4mg/(kg/d)，但目前認為NIH方案優於口服常規方法，即用CTX 0.5～1.0g/m2體表面積，加入0.9%生理鹽水250ml內靜脈滴注，不少於1小時，每月衝擊1次，共6次，然後每3個月衝擊1次至活動靜止後1年停止衝擊，總量<12g。治療時要注意充分水化以鹼化尿液，並監測血象的變化。不良反應有：可逆性骨髓抑制，感染、噁心、嘔吐、脫髮、性腺抑制、出血性膀胱炎、致癌、致畸等。歐洲方案：CTX 500 mg i.v./2周 共6次，隨後給予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年。NIH和歐洲方案均配合激素聯合治療。
- 硫唑嘌呤(azathioprine)：用量l~2mg/(kg/d), 通常聯合劑量糖皮質激素治療，或作為維持治療藥物。
- 霉酚酸酯(MMF)：為一種新的免疫抑制劑，能選擇性地抑制T和B淋巴細胞增生。適於難治性LN的治療，其療效產生較慢，多與激素聯用，起始量為1.5～2.0g/d，達到臨床緩解後減至1.0g/d，持續半年後，減至0.75g/d，維持量通常不低於0.5g/d，總療程1.5～2年。副作用為胃腸道反應，感染，骨髓抑制。
- 雷公藤總苷：60 mg/d，分次口服，它與激素合用對LN有一定的療效，對輕症或激素，免疫抑制劑撤減後維持治療更適宜，主要不良反應為骨髓抑制、性腺抑制，肝毒性、月經異常及胃腸道症狀。
- 環孢素(cyclosporinA)：用法為開始3~5mg/(kg/d)，服用2~3個月後，每月減lmg/kg，減至2.5mg/kg做維持治療。主要不良反應為肝毒性、胃腸道症狀、牙齦增生和多毛。
- 他克莫司(tacrolimus)：可抑制T細胞的活性及炎症細胞因子的反應，有學者建議用於V型LN的治療。初始量0.08～0.1mg/(kg·d)，分兩次口服，血藥谷濃度為5～15ng/ml。應根據血藥濃度及Scr調整劑量，病情緩解後可減為0.05mg/(kg/d)，持續半年。副作用：肌肉震顫，血糖增高，一過性血肌酐增高，肝功能損害。
- 來氟米特(1eflunomide)：來氟米特是一個具有抗增殖活性的異唑類免疫調節劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。用法為每日一次，每次2片。最初三天給予負荷劑量(50mg/日)，之後給予維持劑量20mg/天。副作用：腹瀉、皮疹、骨髓抑制、性腺抑制，肝毒性，少數患者有肺纖維化。
正在研究中的治療方法：
- 全身淋巴結X線照射，20Gy療程4～6周。
- 體外免疫吸附治療，一般3～7次。
- 抗CD4單克隆抗體治療，按0.3mg/㎏靜脈給予。
- 免疫重建療法：採用大劑量CTX配合造血幹細胞移植，消除骨髓中的致病源性免疫細胞。
疾病預後
5～10年的存活率為75%～85%。合併有大量蛋白尿、高血壓、腎功明顯升高者或病理呈瀰漫增生性腎炎者預後差。
疾病預防
注意遺傳傾向：系統性紅斑狼瘡近親發病率高達5%～12%，同卵孿生髮病率高達69%，女性多發，提示雌激素與狼瘡性腎炎的發病有關。因此，對於有自身免疫病患者應當高度警惕，一旦患病就應想到是否有自身免疫病，一旦患病，則應積極治療，防止狼瘡性腎炎的發生。主要病毒感染，由於病毒感染與系統性紅斑狼瘡的發生有關。因此，我們應積極治療各種病毒感染。尤其是對於上呼吸道病毒感染這樣的"小病"，決不能掉以輕心。注意藥物毒性，與紅斑狼瘡有關的藥物有肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼、甲基多巴、奎尼丁等，尤以前二者為常見。因此對於有狼瘡遺傳學基礎的紅斑狼瘡患者，應注意到這些藥物可能誘發狼瘡。避免日光曝曬，紫外線照射加重紅斑狼瘡性腎炎病情較為常見。因為紫外線可使DNA轉化為胸腺嘧啶二聚體，而使抗原性增強，促使系統性紅斑狼瘡發生。因此，狼瘡性腎炎患者在日常生活中應避免在強烈的日光下長時間曝曬，以減少紫外線過度照射造成的腎損害。
疾病護理
- 心理護理：疾病或服用激素可引起體態、容貌改變，不能生育及嚴重患者的部分功能喪失，使病人情緒低落，思想負擔過重，對生活失去信心，拒絕治療。家人應多給病人談心，讓病人感到社會的溫暖和周圍人的愛心，增加對治療的信心，並說明藥物反應是可逆的。
- 飲食護理：應進高熱量、高維生素、低鹽飲食，除腎功不全外可給高蛋白飲食，有條件可長期服用牛奶，尤其是初乳，因初乳中含大量抗體，可增加機體免疫力。
- 日常護理：戶外活動時面部可塗氯喹冷霜，穿長袖衣褲，戴寬邊帽，減少陽光照射，以免皮損加重。室內應有窗簾。做好口腔護理，可用4%蘇打水漱口以預防黴菌感染，已有口腔黴菌感染可口含制黴菌素50萬單位日三次，或用1～4%克霉唑溶液漱口，每日3～4次。對指、趾、鼻尖、耳垂等部位廣泛小動脈炎合併雷諾現象者，應注意保暖以免肢體末梢凍傷和壞死。
- 用藥護理：狼瘡性腎炎治療專家應指導病人正確使用糖皮質激素。病情控制後可採取每日或隔日上午7：00～8：00時服藥，以減少藥物對腎上腺皮質的抑制作用，且採取逐量減藥的方法，以免引起「反跳」現象。
- 要防治感冒和感染：一旦出現感染應及時大量應用抗生素。狼瘡性腎炎患者在家護理時，要時刻防治感冒，注意禦寒保暖；如果感冒後，要遵照醫囑，服用腎毒性小的感冒藥，如維C銀翹片、雙黃連口服液、板藍根沖劑等。
- 康復鍛煉護理：狼瘡性腎炎病人要有充足的睡眠，以減輕疲勞，同時可適當參加各種活動、家務勞動和豐富的文娛活動，農民可進行輕的體力勞動。
- 狼瘡性腎炎患者緩解發作交替進行，若症狀復發需及早就醫。過勞、感染、生育常是復發的誘因，應注意避免。育齡婦女應避孕，有多臟器損傷者應終止妊娠。對臟器損害不明顯，病情長期靜止，家庭中有迫切生育願望者，在醫生指導下也有平安分娩、母子安全的先例，但一定要在嚴密的醫療監督下進行。
專家觀點
- 有大量尿蛋白的患者，應注意進優質蛋白飲食，如瘦肉，魚，雞瘦肉，牛肉等以補充蛋白的丟失；
- 浮腫較重的患者以嚴格限制水分的攝入，量出為入。
- 確診是腎病綜合徵的患者，應儘快腎活檢，明確病理診斷。
- 患病期間注意防止感冒和疲勞，以免病情復發；
- 治療應該以抑制免疫與炎症反應藥物為主，能用糖皮質激素的患者應優先選擇激素治療，病理類型較重如瀰漫性LN，應聯合激素和其他免疫抑制劑治療。一般治療、對症治療、中藥治療不能完全替代激素的治療。臨床常因單獨以中藥治療為主，而放棄免疫抑制治療，常導致病情加重或反覆遷延不愈。儘管個別中藥也有免疫抑制作用，但療效尚不確切，特別對病情較重的患者尤為不適合。
- 對不能用激素或不願激素治療的患者，可應用副作用小，或沒有激素副作用的免疫抑制劑，如環孢黴素、他克莫司和嗎替麥考酚酯片等藥物，但須針對不同的個體，由經驗的腎科醫師負責進行。
- 已服用激素者，應根據具體情況在醫師指導下遞減激素用量與次數。切不可隨意停藥。
- 腎病自然病程通常需一年或更長，應堅持服藥和檢查。
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