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珍妮特·赖德奥特（Janet Rideout）。原图链接

珍妮特·赖德奥特（Janet Rideout）是有机化学家 ，发现了叠氮胸苷（AZT）可以用作抗逆转录病毒药物来治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的科学家之一。在阿昔洛韦的开发中，她也发挥了关键作用， 阿昔洛韦是单纯疱疹病毒的首个有效治疗方法。

生平

珍妮特·赖德奥特于1939年1月6日出生于佛蒙特州本宁顿（Bennington）。她获得了霍利奥克山学院的化学学士学位和硕士学位。然后，她于1968年在纽约州立大学布法罗分校获得有机化学博士学位。

研究与职业

在从纽约州立大学布法罗分校毕业不久之前，Rideout被化学家和未来的诺贝尔奖获得者Gertrude Elion聘用，在英国制药公司Burroughs Wellcome Company （现为GlaxoSmithKline）的一家美国子公司工作。 。最初位于纽约的塔克霍（村庄），该分支机构于1970年移至北卡罗来纳州的三角研究。

专门从事核苷化学的研究。核苷是由结合在含氮碱基上的戊糖组成的化合物。 磷酸化后 ，核苷变成核苷酸 ，这是核酸（DNA和RNA）的组成部分。因此，它们是复制所必需的（在细胞分裂之前复制基因组，以便每个细胞都能得到复制）。 因此，经常复制的细胞，例如癌细胞和细菌，对核苷的需求很高。认识到这一点，包括珍妮特·赖德特（Janet Rideout）在内的Burroughs Wellcome团队的科学家致力于研究可以模仿天然核苷，抑制复制的化学类似物 。

阿拉伯糖苷

Rideout研究的一个分支涉及嘌呤阿拉伯糖苷的合成（其结构与DNA和RNA中发现的规范核苷相似，但含有糖阿拉伯糖而不是核糖或去氧核糖）。Rideout合成了核苷类似物二氨基嘌呤阿拉伯糖苷，发现它对单纯疱疹病毒和牛痘病毒具有活性，并且毒性比同类化合物低。在她的诺贝尔奖演讲中，格特鲁德·埃利安（Gertrude Elion）将这一发现归功于她所在小组的“抗病毒漫游”，这将导致艾滋病毒治疗药物AZT，疱疹病毒阿昔洛韦和其他重要的抗逆转录病毒化合物的发展。

二氨基嘌呤阿拉伯糖苷的令人鼓舞的结果使Rideout合成了其他嘌呤阿拉伯糖苷，以期希望开发出更有效的抗病毒药 。她与包括病毒学家J. Bauer和P. Collins在内的团队合作研究了它们的药理特性，发现氨基嘌呤阿拉伯糖苷的抗病毒活性取决于其氨基。这些知识有助于设计出更有效的抗病毒药物，包括阿昔洛韦 ，第一种对抗疱疹病毒的活性选择性药物。

重大成就

叠氨胸苷AZT

Rideout还研究了核苷的抗菌特性。 她感兴趣的化合物之一是叠氮胸苷（AZT），与DNA中发现的规范核苷胸苷相同，除了3'位置，其中AZT具有叠氮化物（N3）基团而不是羟基（OH）基团。 将核苷酸连接在一起需要3'OH，因此AZT可能会充当链终止剂（可以将其添加至正在生长的核酸链中，但其他核苷酸无法与其连接）。

AZT于1964年由密西根州癌症基金会的研究员Jerome Horwitz首次合成，希望将其用于治疗白血病，但尚未见效，并引起了毒性问题，因此被放弃。在接下来的几年中，对它的研究非常有限，其中包括来自实验室的一份报告，表明它具有对抗Friend病毒（一种会在小鼠中引起白血病的鼠病毒）的活性，但是，逆转录病毒并未被认为会影响人类。该论文几乎没有引起注意。

通过大鼠实验成功加速开发过程

Rideout对AZT的其他潜在应用感兴趣。 她在Burroughs Wellcome公司研究了AZT作为抗菌剂已有多年。该化合物对革兰氏阴性菌特别有效。除了化学表征和优化合成外，他们的研究还包括大鼠的药代动力学和安全性测试。这种经验以及他们收集的数据表明，该药在大鼠中可以耐受，因此它们处于首要位置以加快药物开发过程。

1984年6月，Burroughs Wellcome发起了一项计划，以鉴定可能有效抵抗HIV的化合物，并由Rideout负责选择要测试的化合物。 [5]当时对HIV的了解有限，但Rideout的搜索得到了发现的帮助，该发现是HIV是逆转录病毒，逆转录病毒是一种病毒 ，它在细胞中以RNA编码的基因组在细胞之间转移，但一旦感染宿主细胞，将其RNA基因组逆转录为DNA副本，然后将其插入宿主细胞的DNA中，从而使该细胞及其所有后代被永久感染。 Rideout知道HIV是一种逆转录病毒，因此搜寻了具有抗逆转录病毒活性的化合物。 该公司没有必要的设施来研究活的HIV，因此他们由病毒学家Martha（Marty）St. Clair进行了筛查，以针对动物逆转录病毒进行筛查。

具有抗HIV活性

Rideout选择测试的化合物之一是AZT，到1984年底，Wellcome已证明AZT对两种动物逆转录病毒Harvey肉瘤病毒和Friend白血病病毒具有活性。为了了解它是否还具有抗HIV活性，他们与美国国家癌症研究所 （NCI）的科学家合作，包括塞缪尔·布罗德（Samuel Broder）和三弘弘弘（Hiroaka Mitsuya） ，他们开发了一种在永生化的人类T4细胞 （该类型免疫细胞HIV靶标）。NCI发现AZT在这些细胞中对HIV高度有效， 并且它继续成为FDA批准的第一个HIV治疗方法。

1985年，Rideout与其他四名BW科学家一起申请了使用AZT的美国和英国专利，分别使用化学名称齐多夫定和专有名称Retrovir来治疗HIV-1。 它们于1988年获得批准，Rideout被列为第一位共同发明人。

Rideout对AZT的研究并没有因为它最初用于HIV而停止。 在Burroughs Wellcome的未来几年中，她帮助阐明了AZT在体内的加工方式（作为细胞膜可渗透的核苷 ，它在细胞内被磷酸化成核苷酸形式，用于DNA合成），以及如何选择性地靶向HIV。逆转录酶 。她还继续研究AZT的其他潜在用途，包括针对其他病毒和细菌的用途。

后期职业

1995年，在Burroughs Wellcome工作超过26年，并升至副部门总监一职后，Rideout加入了Inspire Pharmaceuticals（于2011年被默克公司收购）担任化学总监。随后，她在公司内部获得了许多晋升：1996年6月升任Discovery高级总监，1998年1月升任副总裁，2000年2月升为Discovery高级副总裁。

在Inspire Pharmaceuticals，她继续研究nucelosides，但现在是活化剂（激动剂）而不是抑制剂。 核苷酸除了在核酸的生物合成中的作用外 ，还可作为重要的信号分子，包括通过激活嘌呤能受体 。 Rideout帮助开发了一种合成嘌呤能受体激动剂的方法，称为二核苷多磷酸酯（dinucleotides），它由两个连接的核苷组成，具有不同数量的磷酸酯基，因此可以进一步研究。

游骑兵于2000年9月退休。

Rideout拥有40多项美国专利。除了使用AZT治疗HIV的专利外，她还拥有各种核苷类似物的合成方法及其特定治疗应用的专利；这包括AZT衍生物，用于治疗和预防某些逆转录病毒和革兰氏阴性细菌的感染 。

荣誉与奖项

• 1994年，北卡罗来纳州化学家协会杰出化学家奖
• 纽约州立大学布法罗分校艺术与科学学院院长奖，2012
• 纽约州立大学布法罗校友会，杰出校友奖，2014年3月
• 美国化学研究所的终身研究员和董事会成员

精选出版物

1. 宾夕法尼亚Furman; JA，Fyfe； MH圣克莱尔； 韦恩霍尔德（K.） 骑乘，JL； 乔治亚州弗里曼； SN Lehrman； 博洛涅西，DP； Broder，S。（1986-11-01）。 “ 3'-叠氮基3'-脱氧胸苷的磷酸化和5'-三磷酸与人免疫缺陷病毒逆转录酶的选择性相互作用” 。 美国国家科学院学报 。 83 （21）：8333-8337。 doi ： 10.1073 / pnas.83.21.8333 。 ISSN 0027-8424 。 PMC 386922 。 PMID 2430286 。
2. 埃尔威尔（LP）； Ferone，R .； 乔治亚州弗里曼； JA，Fyfe； JA，希尔； 雷，PH； 加利福尼亚州理查兹； 歌手，SC； Knick，VB（1987-02-01）。 “ 3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷（BW A509U）的抗菌活性和作用机理” 。 抗菌剂与化学治疗 。 31 （2）：274–280。 doi ： 10.1128 / AAC.31.2.274 。 ISSN 0066-4804 。 PMC 174705 。 PMID 3551832 。