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珍妮特·賴德奧特（Janet Rideout）。原圖鏈接

珍妮特·賴德奧特（Janet Rideout）是有機化學家 ，發現了疊氮胸苷（AZT）可以用作抗逆轉錄病毒藥物來治療人類免疫缺陷病毒（HIV）的科學家之一。在阿昔洛韋的開發中，她也發揮了關鍵作用， 阿昔洛韋是單純皰疹病毒的首個有效治療方法。

生平

珍妮特·賴德奧特於1939年1月6日出生於佛蒙特州本寧頓（Bennington）。她獲得了霍利奧克山學院的化學學士學位和碩士學位。然後，她於1968年在紐約州立大學布法羅分校獲得有機化學博士學位。

研究與職業

在從紐約州立大學布法羅分校畢業不久之前，Rideout被化學家和未來的諾貝爾獎獲得者Gertrude Elion聘用，在英國製藥公司Burroughs Wellcome Company （現為GlaxoSmithKline）的一家美國子公司工作。 。最初位於紐約的塔克霍（村莊），該分支機構於1970年移至北卡羅來納州的三角研究。

專門從事核苷化學的研究。核苷是由結合在含氮鹼基上的戊糖組成的化合物。 磷酸化後 ，核苷變成核苷酸 ，這是核酸（DNA和RNA）的組成部分。因此，它們是複製所必需的（在細胞分裂之前複製基因組，以便每個細胞都能得到複製）。 因此，經常複製的細胞，例如癌細胞和細菌，對核苷的需求很高。認識到這一點，包括珍妮特·賴德特（Janet Rideout）在內的Burroughs Wellcome團隊的科學家致力於研究可以模仿天然核苷，抑制複製的化學類似物 。

阿拉伯糖苷

Rideout研究的一個分支涉及嘌呤阿拉伯糖苷的合成（其結構與DNA和RNA中發現的規範核苷相似，但含有糖阿拉伯糖而不是核糖或去氧核醣）。Rideout合成了核苷類似物二氨基嘌呤阿拉伯糖苷，發現它對單純皰疹病毒和牛痘病毒具有活性，並且毒性比同類化合物低。在她的諾貝爾獎演講中，格特魯德·埃利安（Gertrude Elion）將這一發現歸功於她所在小組的「抗病毒漫遊」，這將導致艾滋病毒治療藥物AZT，皰疹病毒阿昔洛韋和其他重要的抗逆轉錄病毒化合物的發展。

二氨基嘌呤阿拉伯糖苷的令人鼓舞的結果使Rideout合成了其他嘌呤阿拉伯糖苷，以期希望開發出更有效的抗病毒藥 。她與包括病毒學家J. Bauer和P. Collins在內的團隊合作研究了它們的藥理特性，發現氨基嘌呤阿拉伯糖苷的抗病毒活性取決於其氨基。這些知識有助於設計出更有效的抗病毒藥物，包括阿昔洛韋 ，第一種對抗皰疹病毒的活性選擇性藥物。

重大成就

疊氨胸苷AZT

Rideout還研究了核苷的抗菌特性。 她感興趣的化合物之一是疊氮胸苷（AZT），與DNA中發現的規範核苷胸苷相同，除了3'位置，其中AZT具有疊氮化物（N3）基團而不是羥基（OH）基團。 將核苷酸連接在一起需要3'OH，因此AZT可能會充當鏈終止劑（可以將其添加至正在生長的核酸鏈中，但其他核苷酸無法與其連接）。

AZT於1964年由密西根州癌症基金會的研究員Jerome Horwitz首次合成，希望將其用於治療白血病，但尚未見效，並引起了毒性問題，因此被放棄。在接下來的幾年中，對它的研究非常有限，其中包括來自實驗室的一份報告，表明它具有對抗Friend病毒（一種會在小鼠中引起白血病的鼠病毒）的活性，但是，逆轉錄病毒並未被認為會影響人類。該論文幾乎沒有引起注意。

通過大鼠實驗成功加速開發過程

Rideout對AZT的其他潛在應用感興趣。 她在Burroughs Wellcome公司研究了AZT作為抗菌劑已有多年。該化合物對革蘭氏陰性菌特別有效。除了化學表徵和優化合成外，他們的研究還包括大鼠的藥代動力學和安全性測試。這種經驗以及他們收集的數據表明，該藥在大鼠中可以耐受，因此它們處於首要位置以加快藥物開發過程。

1984年6月，Burroughs Wellcome發起了一項計劃，以鑑定可能有效抵抗HIV的化合物，並由Rideout負責選擇要測試的化合物。 [5]當時對HIV的了解有限，但Rideout的搜索得到了發現的幫助，該發現是HIV是逆轉錄病毒，逆轉錄病毒是一種病毒 ，它在細胞中以RNA編碼的基因組在細胞之間轉移，但一旦感染宿主細胞，將其RNA基因組逆轉錄為DNA副本，然後將其插入宿主細胞的DNA中，從而使該細胞及其所有後代被永久感染。 Rideout知道HIV是一種逆轉錄病毒，因此搜尋了具有抗逆轉錄病毒活性的化合物。 該公司沒有必要的設施來研究活的HIV，因此他們由病毒學家Martha（Marty）St. Clair進行了篩查，以針對動物逆轉錄病毒進行篩查。

具有抗HIV活性

Rideout選擇測試的化合物之一是AZT，到1984年底，Wellcome已證明AZT對兩種動物逆轉錄病毒Harvey肉瘤病毒和Friend白血病病毒具有活性。為了了解它是否還具有抗HIV活性，他們與美國國家癌症研究所 （NCI）的科學家合作，包括塞繆爾·布羅德（Samuel Broder）和三弘弘弘（Hiroaka Mitsuya） ，他們開發了一種在永生化的人類T4細胞 （該類型免疫細胞HIV靶標）。NCI發現AZT在這些細胞中對HIV高度有效， 並且它繼續成為FDA批准的第一個HIV治療方法。

1985年，Rideout與其他四名BW科學家一起申請了使用AZT的美國和英國專利，分別使用化學名稱齊多夫定和專有名稱Retrovir來治療HIV-1。 它們於1988年獲得批准，Rideout被列為第一位共同發明人。

Rideout對AZT的研究並沒有因為它最初用於HIV而停止。 在Burroughs Wellcome的未來幾年中，她幫助闡明了AZT在體內的加工方式（作為細胞膜可滲透的核苷 ，它在細胞內被磷酸化成核苷酸形式，用於DNA合成），以及如何選擇性地靶向HIV。逆轉錄酶 。她還繼續研究AZT的其他潛在用途，包括針對其他病毒和細菌的用途。

後期職業

1995年，在Burroughs Wellcome工作超過26年，併升至副部門總監一職後，Rideout加入了Inspire Pharmaceuticals（於2011年被默克公司收購）擔任化學總監。隨後，她在公司內部獲得了許多晉升：1996年6月升任Discovery高級總監，1998年1月升任副總裁，2000年2月升為Discovery高級副總裁。

在Inspire Pharmaceuticals，她繼續研究nucelosides，但現在是活化劑（激動劑）而不是抑製劑。 核苷酸除了在核酸的生物合成中的作用外 ，還可作為重要的信號分子，包括通過激活嘌呤能受體 。 Rideout幫助開發了一種合成嘌呤能受體激動劑的方法，稱為二核苷多磷酸酯（dinucleotides），它由兩個連接的核苷組成，具有不同數量的磷酸酯基，因此可以進一步研究。

遊騎兵於2000年9月退休。

Rideout擁有40多項美國專利。除了使用AZT治療HIV的專利外，她還擁有各種核苷類似物的合成方法及其特定治療應用的專利；這包括AZT衍生物，用於治療和預防某些逆轉錄病毒和革蘭氏陰性細菌的感染 。

榮譽與獎項

• 1994年，北卡羅來納州化學家協會傑出化學家獎
• 紐約州立大學布法羅分校藝術與科學學院院長獎，2012
• 紐約州立大學布法羅校友會，傑出校友獎，2014年3月
• 美國化學研究所的終身研究員和董事會成員

精選出版物

1. 賓夕法尼亞Furman; JA，Fyfe； MH聖克萊爾； 韋恩霍爾德（K.） 騎乘，JL； 喬治亞州弗里曼； SN Lehrman； 博洛涅西，DP； Broder，S。（1986-11-01）。 「 3'-疊氮基3'-脫氧胸苷的磷酸化和5'-三磷酸與人免疫缺陷病毒逆轉錄酶的選擇性相互作用」 。 美國國家科學院學報 。 83 （21）：8333-8337。 doi ： 10.1073 / pnas.83.21.8333 。 ISSN 0027-8424 。 PMC 386922 。 PMID 2430286 。
2. 埃爾威爾（LP）； Ferone，R .； 喬治亞州弗里曼； JA，Fyfe； JA，希爾； 雷，PH； 加利福尼亞州理查茲； 歌手，SC； Knick，VB（1987-02-01）。 「 3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷（BW A509U）的抗菌活性和作用機理」 。 抗菌劑與化學治療 。 31 （2）：274–280。 doi ： 10.1128 / AAC.31.2.274 。 ISSN 0066-4804 。 PMC 174705 。 PMID 3551832 。