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难治慢性淋巴细胞白血病案例奥布替尼治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病案例，宜诺凯®（奥布替尼片）是诺诚健华自主研发的1类创新药，是具高度选择性的新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗淋巴瘤及自身免疫性疾病。宜诺凯®作为国家“重大新药创制”十三五专项的收官之作，因“具有明显治疗优势”被纳入CDE优先审评。宜诺凯®的独特分子结构优势使其对BTK靶点的占有率近100%，创新剂型固体分散体提高生物利用度，在治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小细胞白血病（SLL）中达到同类最佳的完全缓解率（CR/CRi），完全缓解率高达21.3%。

目前，宜诺凯®已经在中国获批上市，覆盖全国数百家医院。

基于良好的疗效及安全性，奥布替尼得到了临床专家的广泛认可，已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）《2021年恶性淋巴瘤诊疗指南》，并被列为治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的一级推荐方案。

除获批适应症之外，宜诺凯®还在中国开展治疗多种B细胞淋巴瘤的临床试验，包括边缘区淋巴瘤(MZL)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、华氏巨球蛋白血症(WM)及弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

宜诺凯®在自身免疫性疾病领域正在开展治疗多发性硬化（MS）的全球II期临床研究，以及治疗系统性红斑狼疮（SLE）、原发免疫性血小板减少症（ITP）的中国临床II期试验。

案例关键词 宜诺凯 奥布替尼 淋巴瘤 BTK抑制剂

研发背景、研发设计、研发历程及亮点事件

奥布替尼由诺诚健华的科学家团队自主研发，具有全球知识产权。

研发思路

从项目立项以来，我们的科学家旨在开发出具有更高效和高选择性的新一代口服 BTK药物。

技术特色

BTK抑制剂能阻断B细胞受体（BCR）诱导的BTK活化及下游信号通路，从而抑制B细胞肿瘤的生长和促进细胞凋亡。目前已有的BTK抑制剂中，由于药物靶点选择的不够精准，尚存在BTK靶点占有率个体间差异较大、脱靶效应等问题，仍迫切需要更有效安全的BTK抑制剂来满足患者治疗需求。作为新型不可逆共价结合的BTK抑制剂，奥布替尼具有创新的化合物结构，其更小的空间夹角，三维结构与BTK活性中心更匹配，提高了BTK的激酶抑制活性和选择性；其采用单环母核，减少了铰链区H键结合位点，降低与其他激酶结合的可能，去除手性中心，减少空间构象，从而避免与其他激酶的相互结合，提高了激酶选择性。结构的优化保证了奥布替尼具有最佳激酶选择性，降低了脱靶效应，使奥布替尼拥有更好的疗效和安全性。

新颖性

奥布替尼是“具有明显治疗优势”的BTK抑制剂。它的独特优势体现在：首先，它的靶点选择性非常好，针对BTK靶点的占有率近100%，没有其它的脱靶效应，副作用很少；其次，在奥布替尼的开发中，研究人员采用了一种创新剂型——固体分散体（Amorphous Solid Dispersion，ASD）。

• 奥布替尼已经分别获得中国、美国、俄罗斯、新加坡、欧洲、日本等国家和地区的专利授权；

• 基于优异的靶点选择性及临床安全性，奥布替尼得到了临床专家的广泛认可，已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）《2021年恶性淋巴瘤诊疗指南》，并被列为治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的一级推荐方案。

• 奥布替尼的开发还获得“十三五”国家新药创制重大专项支持，也成为十三五专项的收官之作。

• 由于可穿透血脑屏障，奥布替尼有望成为治疗多发性硬化这种自身免疫性疾病的新选择。目前，全球尚无针对BTK这个靶点的用于治疗自身免疫性疾病领域的获批药物。

• 渤健是全球神经科学领域的先锋，是多发性硬化治疗领域的领导者。2021年7月，渤健（Biogen）和诺诚健华达成许可及合作协议，将奥布替尼在多发性硬化症（ MS） 领域的全球独家权利以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授 予 Biogen，体现了国际知名药企对奥布替尼创新性的认可。

• 根据Molecular Therapy Oncolytics期刊上发表的一项研究，将奥布替尼与伊布替尼分别作用于在高表达ITK的细胞系(NK92和YT)及健康人外周血单核细胞中(PBMCs)。其结果显示：①较之于伊布替尼，奥布替尼组中的ITK激酶磷酸化要明显更少 ②在高表达ITK的细胞系(NK92和YT)中，随着浓度增加，奥布替尼组细胞存活数量更多(详见下图1)。换言之，奥布替尼没有因脱靶效应导致ITK抑制。

• 该研究中还将伊布替尼和奥布替尼分别联合利妥昔单抗对于NK细胞针对不同淋巴瘤细胞系(DLBCL/MCL/FL)杀伤作用的影响,结果显示：伊布替尼会抑制ITK介导的ADCC效应，而奥布替尼则无明显的抑制作用。

• 同研究显示，健康受试者的NK细胞进行预处理后，加入DLBCL细胞株TMD8和MCL细胞株Z138，与伊布替尼或奥布替尼联合利妥昔单抗共同孵育48小时，通过流式细胞术检测PI/Annexin VFITC双染后的TMD8/Z138细胞凋亡情况，结果显示在相同浓度条件下：①奥布替尼+利妥昔单抗组的TMD8细胞凋亡率明显要高于利妥昔单抗单药组，分别为68.8% vs 31.4%(p<0.01) ②在Z138细胞中也观察到类似的结果③伊布替尼联合利妥昔单抗组的细胞凋亡率低于利妥昔单抗单药组(详见图3)。结果证明奥布替尼+利妥昔单抗产生了协同促细胞凋亡作用。