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非霍奇金淋巴瘤中国首个利妥昔单抗生物类似药-汉利康® -[非霍奇金淋巴瘤]，一直以来，非霍奇金淋巴瘤患者及家属承受着极为沉重的经济负担，他们始终期待着具有价格优势，同时质量、安全性和有效性有所保障的药物。利妥昔单抗是首个用于治疗癌症的单克隆抗体药物，其联合化疗是非霍奇金淋巴瘤的治疗金标准。但其畸高的售价使很多中国患者难以承担。类似的案例也出现在很多其它单克隆抗体上，这些药物由西方发达国家药企利用其先发优势掌控，他们制定了令发展中国家患者望而却步的高昂售价，使这些疗效显著的药物无法惠及更多的患者。汉利康®是中国自主研发的第一个真正意义上以生物类似药路径申报上市的单抗生物药，打破了外资药企对该类药物的垄断。中国自主研发的利妥昔单抗的获批为广大淋巴瘤患者提供更多优质的治疗选择，也能降低患者的经济负担，提高药物可及性。

案例关键词：淋巴瘤、汉利康®、CD20、单克隆抗体

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）不仅是我国所有淋巴瘤中均为最常见的亚型（比例超过 30%），更是 NHL 中最常见的病理亚型（比例达 50%）。近三十年来，含阿霉素、环磷酰胺、长春新碱和强的松方案（CHOP 方案）为基础的联合化疗已使 DLBCL 的疗效得到了明显的提高，其 5 年生存率可达 30％～40％。然而，仍有 60％～70％的病例治疗失败或复发。首次治疗失败或复发的患者挽救性治疗的效果很差，如何提高首次治疗的有效率，减少其复发率，是进一步提高 DLBCL 治疗效果的关键。CD20 是一种非糖基化的 III 型跨膜蛋白，具有高度保守性，且人与鼠的 CD20 同源性可达 70%。CD20 分子属于正常生理情况下表达于前 B 淋巴细胞及成熟淋巴细胞的细胞表面，但在造血干细胞，祖 B 细胞，正常浆细胞及其他正常组织中并无表达，在大多数成熟 B 细胞淋巴瘤和白血病患者的 B 淋巴细胞上，均有 CD20 的表达。 利妥昔单抗即是通过基因工程方法研制的针对 B 细胞 CD20 抗原的一种人／鼠嵌合型单克隆抗体．能特异性结合 B 细胞的 CD20 抗原．通过抗体依赖性细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用两种途径杀伤 CD20 阳性的 B 淋巴细胞。1997 年，利妥昔单抗成为美国 FDA 批准的第一个用于治疗癌症的单克隆抗体药物。2000 年该单抗药在中国注册上市，批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗在进展型淋巴瘤单药治疗中表现出令人鼓舞的疗效，且不良反应轻微．为其与常规的化疗方案联合应用提供了理论基础。然而，进口的利妥昔单抗，一直以来都因其昂贵的价格，极大地限制了国内患者的使用，大多数患者尽管饱受疾病折磨但是却无法承担其高昂的治疗费用而放弃治疗。也有许多患者的家庭因为治疗带来的非常沉重经济负担而引发诸多社会问题，所以研发并生产国产的利妥昔单抗已经刻不容缓。由于原创药利妥昔单抗专利保护期即将失效，近年来对大分子抗体药物的了解和制药技术的发展也为研发生物仿制药创造了机遇。

新颖性

汉利康®是中国自主研发的第一个真正意义上以生物类似药路径申报上市的单抗生物药。

研发思路

复宏汉霖生物技术股份有限公司致力于研发质优价廉的单克隆抗体药物，以造福广大病患为使命，公司历经近十年研制开发出利妥昔单抗相似药物——重组人鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体（HLX01），是针对 B 细胞 CD20 抗原通过基因工程方法研制的一种人／鼠嵌合型单克隆抗体，即由鼠源性的可变区（v 区）和人源性的稳定区（C 区）共同组成的嵌合体，含有 1328 个氨基酸残基，分子量约为 147 kDa。HLX01 能特异性结合B 细胞的 CD20 抗原，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，补体依赖性细胞毒作用（CDC），和细胞凋亡（Apoptosis）等途径杀伤 CD20 阳性的 B 淋巴细胞。体外实验提示 HLX01 可诱导 CD20 阳性的 B 淋巴瘤细胞凋亡并增强耐药 B 淋巴瘤细胞对化疗药物的敏感性。

技术特色

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获批准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。与化学仿制药100%复制原研药不同，生物药分子量大、结构与理化性质复杂，对环境敏感度高，因此研发人员需要通过反向工程来探索生物类似药的生产工艺，找出适合细胞的培养环境，再通过与原研药的头对头对比研究来证明生物类似药与原研药的药代动力学、疗效和安全性都是高度类似的。

汉利康®的批准是基于对该产品一系列研发数据的审查，包括广泛的功能表征，临床前研究，以及人体药代动力学、免疫原性、安全性和有效性的三个临床试验（1a、1b和3期临床试验）数据都证明了其与原研产品在疗效和安全性等方面没有临床意义上的差异。其中3期治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的多中心、随机、双盲、头对头与原研对比临床试验结果表明，汉利康®与原研利妥昔单抗联合化疗CHOP的6周期最佳总缓解率分别为92.5%和92.1%，疗效等效性获得证实。

2、 该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

机制与靶点

汉利康®（重组人鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体），是针对 B 细胞 CD20 抗原通过基因工程方法研制的一种人／鼠嵌合型单克隆抗体，即由鼠源性的可变区（v 区）和人源性的稳定区（C 区）共同组成的嵌合体，含有 1328 个氨基酸残基，分子量约为 147 kDa。HLX01 能特异性结合B 细胞的 CD20 抗原，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，补体依赖性细胞毒作用（CDC），和细胞凋亡等途径杀伤 CD20 阳性的 B 淋巴细胞。