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齊多夫定（英語：zidovudine，簡稱ZDV），也稱為疊氮胸苷（英語：azidothymidine，簡稱AZT），是一種用於預防和治療HIV/愛滋病AIDS的抗逆轉錄病毒藥物 。通常建議與其他抗逆轉錄病毒藥物一起使用。可用於防止嬰兒在出生時或針刺受傷或其他潛在的暴露後擴散 。它可以通過口腔或緩慢注入靜脈來使用。
目录
概述
齊多夫定常見的副作用包括頭痛，發燒和噁心。嚴重的副作用包括肝臟問題 ，肌肉損傷和血乳酸水平升高 。它通常用於懷孕 ，對嬰兒來說似乎是安全的。ZDV是核苷類似物逆轉錄酶抑製劑（NRTI）類。它通過抑制HIV用來製造DNA的逆轉錄酶而起作用，從而減少了病毒的複製。
齊多夫定於1964年首次被描述。齊多夫定於1987年在美國獲得批准，是第一種治療HIV的方法。[1]它在世界衛生組織的基本藥物目錄中 ，是衛生系統中所需的最安全和最有效的藥物。它可作為非專利藥，發展中國家的批發成本為每月5.10至25.60美元。[2]截至2015年 ，在美國，通常一個月的藥物治療費用超過200美元。
醫療用途
愛滋病治療
AZT通常每天與其他抗逆轉錄病毒療法聯合使用兩次。這種方法被稱為高效抗逆轉錄病毒療法（HAART），用於防止HIV抵抗的可能性。AZT可以單獨出售，也可以作為拉米夫定/齊多夫定和阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定一起出售。
預防愛滋病毒
AZT已與另一種稱為拉米夫定的抗逆轉錄病毒藥物聯合用於暴露後預防（PEP）。 他們共同努力，大大降低了首次單次接觸該病毒後感染HIV的風險。最近，AZT被替諾福韋等其他抗逆轉錄病毒藥物替代，以提供PEP。
AZT現在是孕婦，分娩和分娩期間HIV母嬰傳播的暴露前預防和暴露後治療的臨床途徑的主要部分，並且已被證明是未感染兄弟姐妹圍產期和產後必不可少的一部分。新生兒發育。如果沒有AZT，則多達10％到15％感染了HIV的母親的胎兒本身也會被感染。研究表明，在分娩後，分娩和分娩後六週分三部分使用AZT時，AZT可以將這種風險降低至8％。 一致且積極主動的預防措施，例如嚴格使用抗逆轉錄病毒藥物， 剖宮產 ，面罩，重型橡膠手套，臨床隔離的一次性尿布，以及避免與口腔接觸，將進一步減少兒童的愛滋病毒傳播至少至1-2％。 在1994年至1999年期間，AZT是預防母嬰HIV傳播的主要形式。 在美國，AZT預防措施預防了超過1000例艾滋病導致的父母和嬰兒死亡。當時在美國，艾滋病毒呈陽性母親的公認護理標準為076療法，從孕中期開始每天服用五次AZT，分娩時靜脈注射AZT。由於這種治療方法冗長且昂貴，因此在全球南部被認為是不可行的，因為那裡的母嬰傳播是一個重大問題。 在1990年代後期開始進行了許多研究，試圖檢驗在“資源貧乏”國家中使用更短，更簡單的治療方案的功效。該AZT短期課程的護理標準較差，如果在美國試用，將被視為瀆職； 然而，這仍然是一種可以改善貧困人群的護理和生存狀況的治療方法。
副作用
最常見的副作用包括噁心，嘔吐，胃酸反流（胃灼熱），頭痛，腹部脂肪減少，睡眠不足和食慾不振。較不常見的副作用包括指甲和腳趾甲的淡淡變色，情緒升高，手或腳偶爾出現刺痛或短暫麻木以及輕微的皮膚變色。過敏反應很少。
早期長期使用AZT進行大劑量治療最初會產生副作用，這種副作用有時會限制治療，包括貧血 ，中性粒細胞減少，肝毒性，心肌病和肌病。通常發現降低AZT劑量後所有這些條件都是可逆的。
它們被歸因於幾種可能的原因，包括線粒體DNA的瞬時耗竭，某些細胞線粒體中 γ-DNA聚合酶的敏感性，三磷酸胸苷的耗竭， 氧化應激 ，細胞內L-肉鹼的減少或細胞凋亡 。肌肉細胞。使用促紅細胞生成素刺激紅細胞生成成功治療了因AZT引起的貧血。抑制肝 葡萄醣醛酸苷化的藥物，例如消炎痛 ，去甲西ze ，乙酰水楊酸（阿司匹林）和甲氧芐啶降低了消除率，並增加了藥物的治療強度。如今，使用低劑量的AZT的副作用已經不那麼普遍了。根據國際癌症研究機構（IARC），在實驗動物中有充分的證據證明齊多夫定具有致癌性。它可能對人類具有致癌性（第2B組 ）。
抗病毒性
即使在患者可以耐受的最高劑量下，AZT的效力也不足以阻止所有HIV複製，並且可能只會減慢病毒的複製和疾病的進展。長期AZT治療可通過逆轉錄酶 突變導致HIV對AZT產生抗藥性。為減緩耐藥性的發展，醫生通常建議將AZT與另一種逆轉錄酶抑製劑和另一組抗逆轉錄病毒藥物（例如蛋白酶抑製劑 ，非核苷逆轉錄酶抑製劑或整合酶抑製劑 ; 這種療法稱為HAART （高效抗逆轉錄病毒療法）。
作用機理
口服，注射和栓劑形式的AZT
AZT是胸苷類似物。AZT通過選擇性抑制HIV的逆轉錄酶起作用，該逆轉錄 酶是病毒用於復制其RNA的DNA的酶。逆轉錄對於產生HIV的雙鏈DNA是必需的，該DNA隨後將被整合到被感染細胞的遺傳物質中（在這裡被稱為原病毒）。
細胞酶將AZT轉化為有效的5'-三磷酸形式。 研究表明，HIV形成DNA鏈的終止是抑製作用的特定因素。[3]
抑制線粒體複製所用的細胞DNA聚合酶
在非常高的劑量下，AZT的三磷酸酯形式也可能抑制人類細胞使用的DNA聚合酶進行細胞分裂 ，但無論劑量如何，AZT對HIV的逆轉錄酶的親和力都高約100倍。 [4] 。有人認為，選擇性是由於細胞在形成過程中被AZT破壞時能夠快速修復自身DNA鏈的能力，而HIV病毒則缺乏這種能力。因此，AZT可抑制HIV複製，而不會影響未感染細胞的功能。在足夠高的劑量下，AZT開始抑制線粒體複製所用的細胞DNA聚合酶，說明其對心臟和骨骼肌的潛在毒性但可逆作用，從而引起肌炎 。
化學
AZT結晶成不對稱的有核單斜晶鹽結構，形成鹼基對二聚體的均等的氫-氮-氧鍵網絡。1988年和1987年報導了它的多尺度結晶晶格上部結構和表面活性劑頭基靜電鍵極性。[5] 。
歷史記錄
在1960年代，有關大多數癌症是由環境逆轉錄病毒引起的理論得到了臨床支持和資助。 由於諾貝爾獎獲得者霍華德·泰明和戴維·巴爾的摩的研究 ，最近已知道幾乎所有禽類癌症都是由鳥類逆轉錄病毒引起的，但尚未發現相應的人類逆轉錄病毒。
抗菌，抗病毒和抗癌藥獲諾貝爾獎
在並行研究中，其他成功阻止核酸合成的化合物也被證明是抗菌，抗病毒和抗癌藥，諾貝爾獎獲得者喬治·希廷斯和格特魯德·埃里恩實驗室正在開展主要工作，從而開發了抗癌藥。抗腫瘤藥6-巰基嘌呤 。
芭芭拉·安·卡曼諾斯（Barbara Ann Karmanos）癌症研究所和韋恩州立大學醫學院的 Jerome Horwitz於1964年在美國國家衛生研究院（NIH）的資助下首次合成了AZT。 [6] 在小鼠體內被證明具有生物惰性之後，發育被擱置了。1974年，德國哥廷根 馬克斯·普朗克實驗醫學研究所的 Wolfram Ostertag報告說AZT專門針對Friend病毒（鼠白血病病毒株）。[7] 。
由於Friend白血病病毒是一種逆轉錄病毒，因此該報告引起了其他研究者的興趣，並且當時還沒有已知的由逆轉錄病毒引起的人類疾病。 1983年，巴黎巴斯德研究所的研究人員將現在稱為人類免疫缺陷病毒（HIV）的逆轉錄病毒鑑定為人類獲得性免疫缺陷綜合症（AIDS）的病因。此後不久，美國國家癌症研究所NCI的Samuel Broder ， Hiroaki Mitsuya和Robert Yarchoan發起了一項開發HIV/AIDS治療的計劃。他們使用自己製作的CD4 + T細胞系開發了一種檢測方法，以篩選藥物保護CD4 + T細胞免遭HIV殺死的能力。為了加快發現藥物的過程，NCI研究人員積極尋求與製藥公司的合作，這些公司可以訪問具有潛在抗病毒活性的化合物庫。該測定法可同時測試化合物的抗HIV作用及其對被感染T細胞的毒性。
低毒性作為11種化合物之一
1984年6月，Burroughs-Wellcome病毒學家Marty St. Clair建立了一個程序，以發現具有抑制HIV複製潛能的藥物。 Burroughs-Wellcome在核苷類似物和病毒性疾病方面擁有專業知識，由包括喬治·希欽斯，格特魯德·埃利安 ，戴維·巴里，保羅（芯片）麥奎爾特，菲利普·弗曼，瑪莎·聖克萊爾， 珍妮特·里杜特 ，桑德拉·萊爾曼等在內的研究人員領導。他們的研究工作部分集中在病毒酶逆轉錄酶上。逆轉錄酶是逆轉錄病毒（包括HIV）用來自我複製的一種酶。
在被逆轉錄病毒Friend病毒或Harvey肉瘤病毒感染的小鼠細胞中進行了二次檢測，因為Wellcome小組當時還沒有可行的內部HIV抗病毒檢測方法，並且認為這些其他逆轉錄病毒代表了合理的替代品。AZT被證明是Friend病毒和Harvey肉瘤病毒的顯著抑製劑，對該公司的記錄進行搜索顯示，當在許多年前對大鼠的抗菌活性進行測試時，它顯示出低毒性。 部分基於這些結果，核苷化學家Janet Rideout選擇了AZT作為11種化合物之一，該化合物將被送往NCI進行該組織的HIV抗病毒檢測。
1985年2月，NCI科學家發現AZT在體外具有強大的功效。幾個月後，NCI和杜克大學開始了NCI AZT的1期臨床試驗 。在進行這一第一階段試驗時，他們基於與蘇拉明（一種在實驗室中顯示出有效抗HIV活性的藥物）進行的更早試驗中的經驗。 AZT的最初試驗證明，該藥物可以安全地用於HIV患者，可以增加其CD4計數，通過皮膚測試可以恢復T細胞免疫力，並且可以證明具有臨床有效性，例如誘導體重增加。在艾滋病患者中。 這也表明，可以在體外以血清和栓劑的形式將在體外起作用的AZT水平注射到患者體內，並且該藥物僅深深地滲透到了受感染的大腦中。
安全地延長了愛滋病毒感染者的生命
Burroughs-Wellcome隨後進行了嚴格的雙盲 ， 安慰劑對照的AZT 隨機試驗 ，證明AZT安全地延長了艾滋病毒感染者的生命。Burroughs-Wellcome於1985年為AZT申請了專利。美國食品和藥物管理局（FDA）的抗感染諮詢委員會以十對一的投票結果建議批准AZT。FDA於1987年3月20日批准了該藥物（通過當時新的FDA加速批准系統 ）用於治療HIV，AIDS和與AIDS相關的複合物（ARC，這是現在已經過時的針對愛滋病前疾病的醫學術語）。從AZT在實驗室中首次證明對HIV具有活性以來到批准之間的時間為25個月，這是最近歷史上最短的藥物開發時期。
AZT隨後在1990年獲得嬰兒和兒童的一致批准。AZT最初的劑量要比今天高一些，通常每四小時，晝夜四百毫克。 當時治療愛滋病毒/愛滋病的替代品很少，因此明確肯定了健康風險/收益比，不可避免的艾滋病毒造成的緩慢，毀容性和痛苦的死亡超過了藥物對短暫性貧血和不適的副作用。
社會與文化
1991年，倡導組織Public Citizen提起訴訟，聲稱專利無效。 隨後，Barr Laboratories和Novopharm Ltd.也對該專利提出了挑戰，部分依據是NCI科學家Samuel Broder ， Hiroaki Mitsuya和Robert Yarchoan應該被任命為發明人，並且這兩家公司向FDA申請將AZT作為仿製藥。 作為回應， Burroughs Wellcome公司對這兩家公司提起訴訟。 美國聯邦巡迴上訴法院於1992年作出裁決，支持Burroughs Wellcome，裁定即使他們從未對HIV進行過測試，但在將其發送給NCI科學家之前，他們都認為它已經起作用。 該訴訟已向美國最高法院提起上訴，但在1996年，他們拒絕正式審查該訴訟。Burroughs Wellcome Co.訴Barr Laboratories一案是美國發明人法的一個里程碑。
2002年， AIDS Healthcare Foundation提起了另一項訴訟，對專利提出質疑，該基金會也對GSK提起了反托拉斯訴訟。專利案於2003年被駁回，AHF提起了新案，質疑該專利。
GSK在AZT上的專利於2005年到期，2005年9月，FDA批准了三個通用版本。
視頻
參考資料
- ↑ HIV治療中的進入抑製劑施普林格科學與商業媒體
- ↑ 齊多夫定國際藥品價格指標指南
- ↑ 逆轉錄酶抑製劑可以在急性感染人免疫缺陷病毒1型的細胞中選擇性阻斷不同大小的病毒DNA轉錄物的合成病毒學
- ↑ 3'-疊氮基3'-脫氧胸苷的磷酸化和5'-三磷酸與人免疫缺陷病毒逆轉錄酶的選擇性相互作用美國國家自然科學委員會
- ↑ 疊氮胸苷：疊氮基的晶體結構和可能的功能作用美國國家自然科學委員會
- ↑ “抗逆轉錄病毒療法的發展及其對HIV-1/AIDS大流行的影響”美國國家自然科學委員會/抗病毒研究
- ↑ “由溴脫氧尿苷在由Friend病毒轉化的細胞培養物中誘導內源性病毒和胸苷激酶美利堅合眾國國家科學院學報/71