中國生物物理學會單細胞多組學分會

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中國生物物理學會單細胞多組學分會成立於2021年7月，分會目前由來自全國20多家單位，超過300名會員組成，旨在團結我國單細胞多組學技術和應用研究領域的科技工作者，推動我國單細胞多組學理論和技術創新及人才成長。分會將通過組織一系列學術交流，為我國單細胞多組學科技工作者提供優良的交流服務平台，共同推進中國單細胞多組學學科發展和人才培養，擴大和推廣該技術的應用並提升國內外影響力。

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【前沿科普】膽固醇的「一生」與動脈粥樣硬化治療的「未來」

隨着人們物質生活水平的提高，心血管疾病事件已穩居所有威脅人類健康事件的首位。動脈粥樣硬化作為中風、心梗、腦梗等心血管事件發病的病理生理基礎，受到心血管系統疾病研究者的廣泛關注。

細胞內膽固醇水平平衡的打破是促進動脈粥樣硬化發生髮展的重要危險因素之一。細胞內膽固醇的「一生」可分為合成/攝取、流出、酯化三個階段。當細胞內游離膽固醇水平降低時，細胞可通過從頭合成或攝取途徑提高細胞內膽固醇水平。細胞內過多的游離膽固醇則通過流出和酯化達到平衡。因此，許多關於動脈粥樣硬化的研究都圍繞着膽固醇合成/攝取、流出和酯化展開。在此基礎上，他汀類藥物、依折麥布等降脂藥物隨之誕生，並明顯延長了動脈粥樣硬化患者的生命。這無不明示了解膽固醇的「一生」，對動脈粥樣硬化「未來」藥物及其治療方案研究具有重要作用。

膽固醇的合成/攝取

機體所有細胞均能合成膽固醇，其中肝臟合成膽固醇占總合成膽固醇的50%。膽固醇生物合成由乙酰輔酶A在20多種酶作用下完成。細胞內固醇調節元件結合蛋白2(sterol regulatory element-binding protein 2,SREBP2)、3-羥基-3-甲基-戊二酰基輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase,HMGCR)和角鯊烯單加氧酶(qualene monooxygenase,SQLE)是膽固醇合成的關鍵因子。

細胞內膽固醇水平占總脂質水平的5%是細胞內膽固醇合成的「分水嶺」。當細胞內膽固醇水平低於5%時，SREBP分裂激活蛋白(SREBP-cleavage activating protein,SCAP)則與蛋白胰島素誘導基因1(insulin-induced gene 1,INSIG1)分離，使SCAP-SREBP2複合物隨即從內質網膜上分解並脫落。脫落後的複合物經COPII轉運至高爾基體活化為核SREBP2(nSREBP2)。nSREBP2以同型二聚體形式進入核內，上調HMGCR和SQLE的表達。細胞內膽固醇合成隨之增加。他汀類藥物能競爭性抑制HMGCR活性，減少細胞內膽固醇生成。

機體吸收及轉運膽固醇的方式，分為食物中膽固醇攝取、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇攝取和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇攝取。這三個過程分別需要尼曼-匹克C1型類似蛋白1（Niemann-Pick type C1-like 1,NPC1L1）、低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor,LDLR)、B族清道夫受體1(scavenger receptor class B1,SR-B1)攝取膽固醇。

主要定位於腸細胞和肝臟膽管上皮，在機體內膽固醇充足狀態下主要定位於內吞循環囊泡中。在體內膽固醇水平降低時，轉運至質膜表面，與腸道中膽固醇結合併轉運進細胞內。進入細胞後，與膽固醇分離並返回細胞膜，繼續攝取膽固醇。降脂藥依折麥布能阻斷返回細胞膜，減少腸道膽固醇攝取，降低機體膽固醇值。LDLR是外周細胞從循環中攝取膽固醇的主要受體，約75%的循環膽固醇由LDLR內吞除去。SR-B1是介導膽固醇逆向轉運中高密度脂蛋白膽固醇攝取的主要受體。SR-B1能直接與循環中的HDL結合，並選擇性攝取其中的膽固醇進入肝臟細胞中進行代謝。

膽固醇流出

儘管體內所有細胞均能合成膽固醇，但大多數細胞無法分解膽固醇，需要將多餘游離膽固醇排出細胞，或將其轉化為膽固醇酯儲存在細胞脂滴中。細胞膜上載脂蛋白A-I結合蛋白(apolipoprotein A-I binding protein,AIBP)及4種ATP結合盒式蛋白(ATP-binding cassette transporter,ABC)A1、G1、G5、G8能特異性介導細胞內膽固醇流出。

膽固醇流出是一個連續的過程。細胞內多餘的膽固醇通過ABCA1流出至乏酯的apo A-I上，形成新生HDL；新生HDL在卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶作用下形成成熟HDL，並繼續接收ABCG1介導流出的膽固醇。在上述過程中，AIBP能穩定ABCA1與apo A-I的結合，減少ABCA1蛋白降解，增加細胞內膽固醇流出。ABCG5和ABCG8是僅在肝細胞和腸道上皮細胞中表達的半轉運體蛋白，它們以異二聚體形式介導細胞內膽固醇和植物固醇流出至膽管和腸腔中。

膽固醇酯化

膽固醇酯化是防止細胞內游離膽固醇在細胞內聚集的另一種方式。人酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶(acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase,ACAT)可通過膽固醇酯化調節膽固醇的儲存或分泌，維持游離膽固醇和膽固醇酯之間的平衡。ACAT1在全身細胞中廣泛表達，但在巨噬細胞、上皮細胞和類固醇激素產生細胞表達量明顯高於其他細胞。膽固醇是ACAT1的變構激活劑，膽固醇可通過直接結合ACAT1使其活化，激活的ACAT1可酯化細胞內游離膽固醇並儲存在脂滴之中。這種正反饋作用可快速調節細胞內游離膽固醇含量。ACAT2主要在腸上皮細胞中表達，在肝臟中也有微量表達。ACAT2介導膽固醇酯化可增強腸道上皮細胞對膽固醇的吸收。

展望

膽固醇「一生」三個「階段」在細胞內膽固醇水平動態調節中發揮重要作用。現有研究已將膽固醇「一生」中各個「階段」及其之間的轉換機制充分展示，在此基礎上研發並應用於臨床的藥物包括HMGCR抑制劑他汀類藥物；NPC1L1抑制劑依折麥布；以及增加肝細胞膜表面LDLR的PCSK9單抗等。以上藥物單個或聯合使用均明顯降低患者突發心血管事件的風險。所謂「病從口入」，在藥物治療的基礎上，減少蛋黃、動物腦、墨斗魚（烏賊）、蟹黃、蟹膏、肝腎等高膽固醇食物的攝入；適當增加香菇、木耳、青菜、水果食用，是降低細胞膽固醇、減少心血管事件發生的另一重要方式。

儘管針對冠心病治療已有多種藥物及方案，但動脈粥樣硬化仍居威脅人類健康安全的疾病之首。以上治療方案包括膽固醇的合成、攝取，在往後的研究中，動脈粥樣硬化新的治療藥物及方案的研究將成為「未來」的主要研究方向，其中尤以ABCA1和ABCG1等膽固醇流出受體相關藥物研究更為重要。