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中國生物物理學會糖生物學分會糖類與蛋白質、核酸是構成生命的三類生物大分子。糖生物學是研究糖科學與生命科學的交叉學科，與破解生命過程和維持人類健康密不可分。

機構簡介

中國生物物理學會糖生物學分會是中國糖生物學工作者自願組成的全國性、學術性、非贏利性社會團體，分會於2020年11月第十八次中國生物物理大會上批准成立。分會首任會長為南方科技大學王鵬教授；分會掛靠單位是上海科技大學。分會宗旨是通過組織學術交流活動和科普教育，促進我國糖生物學學科和技術的普及、推廣、繁榮和發展，為國家經濟建設、人民健康和全民科學素質的提高服務。糖生物學分會與我國現有生物化學與分子生物學學會糖複合物專業委員會，化學會糖化學專業委員會和生物工程學會糖生物工程專業委員會共同構成我國糖科學研究領域的四大研究團體，標誌着我國糖科學研究方向和研究隊伍的日益成熟與完善。

相關資訊

【前沿科普】多肽——神經退行性疾病治療的未來

細胞作為生物體結構和功能的基本單位，是一個「人口」密集的小型社會，其中的組分各司其職，保證生物體正常生命活動的進行。蛋白質是細胞生命活動的執行者，從微小的生化反應催化到體內免疫調控，蛋白質幾乎參與細胞內所有的生物學過程。蛋白質由細胞中的「蛋白質合成工廠」——核糖體中合成的多肽鏈經過摺疊，形成具有特定三維結構的蛋白質分子。對於一個僅含有100個氨基酸的多肽鏈而言，即使每個氨基酸殘基只具有兩種構象，多肽鏈可能採取的構象種類即可達到1000種以上。同時，哺乳動物細胞中含有一萬到兩萬種不同的蛋白質，細胞內蛋白質濃度可達到50~200 g/L，這也使得細胞內的環境非常擁擠。在這樣擁擠而忙碌的胞內環境中，蛋白質如何從多肽鏈高效有序地摺疊成具有特定空間結構的功能態是一個令人困惑的問題。然而經過長期不斷的探索，這一謎團逐漸被揭開。

擁擠而忙碌的細胞

能量景觀圖（energy landscape）常用來描述多肽鏈摺疊成特定空間三維結構過程中所對應的能量變化。多肽鏈自身所具有的熱力學和動力學特性決定了其最終構象狀態，因此對於特定的氨基酸序列，它所對應的能量曲面形狀是一定的。就蛋白質摺疊過程而言，最初由核糖體新合成的多肽鏈處於高自由能和高熵值的狀態，非常不穩定，而蛋白質的功能態構象往往處於熱力學穩定的低自由能狀態，因此肽鏈摺疊過程就是一個自由能不斷降低的過程，多肽鏈會沿着一個「下坡路」最終到達低自由能的功能態空間結構。但是這個「下坡路」並非一路坦途，而是崎嶇和充滿陷阱的。在找到正確的構象之前，多肽往往會「陷入」許多不同的中間構象，形成摺疊中間體。一部分中間體處於正確路徑中，可以通過調整構象變化，進而跨越出「誤區」，重新進入「正途」，最終摺疊形成正確的結構；但另外一部分中間體則陷入高自由能的能量陷阱發生錯誤摺疊，甚至形成錯誤摺疊聚集體。當聚集體大量產生而無法被細胞內蛋白質質量控制系統及時清除時，就會影響細胞的正常代謝過程。某些蛋白質由於發生錯誤摺疊，形成高度有序的富含特徵性-cross-β結構的聚集體，被稱為澱粉樣纖維，這種結構使蛋白質分子總體處於熱力學上更為穩定的狀態。蛋白質的澱粉樣纖維化與常見的阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（Myotrophic Lateral Sclerosis，ALS）等多種神經退行性疾病多種疾病密切相關。

蛋白質錯誤摺疊與神經退行性疾病

隨着全球老齡化問題的日益嚴峻，與衰老密切相關的疾病已成為主要的公共健康危機，阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）都是以進行性認知障礙和記憶減退為主要特徵的中樞神經退行性疾病。據國際阿爾茨海默病協會發布的《2021年世界阿爾茨海默病報告》顯示，每3秒鐘，全球就會有一位痴呆症患者產生。目前全世界約有5500多萬痴呆患者，預計到本世紀中葉這一數字可能會增加到1.52億以上，其中約70%為AD患者。目前該疾病每年造成的損失約為1萬億美元，預計到2030年這一數字將翻番[5]。PD是僅次於AD的全球第二大神經退行性疾病，PD在50歲之前比較少發，但是60~90歲之間PD的發病率會增加5~10倍。隨着老齡化問題的不斷加劇，預計到2050年，60歲以上人口將成為中國人口的主要組成部分，這就使得PD的發病形式變得極為嚴峻。目前普遍觀點認為，大腦中存在的相關病理蛋白如：β澱粉樣蛋白（Aβ）、微管結合蛋白Tau，以及α-突觸核蛋白（α-synuclein）等的異常澱粉樣纖維化與AD、PD等退行性疾病的發生髮展密切相關，因此探究蛋白質發生錯誤摺疊和澱粉樣纖維化的分子機制、揭示澱粉樣纖維化引發細胞毒性和病理狀態的原因、開發抑制蛋白質錯誤摺疊與聚集的有效藥物，對於神經退行性疾病的防治至關重要。

蛋白質錯誤摺疊疾病的多肽藥物

由於澱粉樣蛋白構象的無序性、纖維化過程的動態性和複雜性，以及致病組分的不確定性，使得藥物研發工作充滿困難和挑戰。在過去近30年間，研究者們已針對蛋白質錯誤摺疊相關疾病發展出多種不同的治療策略，例如：通過干預蛋白質生成相關酶的活性，降低錯誤摺疊蛋白質的生成水平；通過靶向識別錯誤摺疊蛋白質或聚集體，將對錯誤摺疊蛋白進行特異性降解；增強和激活蛋白質質量控制體系以減少蛋白質錯誤摺疊和澱粉樣纖維化；清除已形成的澱粉樣纖維聚集體、阻斷錯誤摺疊聚集體在細胞間傳播等。相關的藥物主要包括抗體、有機小分子和多肽等三大類。其中多肽藥物是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類分子，通常由10~100個氨基酸組成，相對分子質量低於10 ku，因其高效性、可變和易修飾性、可降解性等諸多優勢而備受關注。

相比於小分子藥物，多肽主要通過水解和腎過濾來清除，水解的產物為氨基酸，因此多肽藥物的代謝產物毒性很低；其次多肽類藥物往往以內源性多肽為模板進行特異性設計，通常具有較高的靶標親和力。而與大分子蛋白藥物相比，多肽化學合成技術成熟，容易與雜質或副產物分離，並且容易引入非天然氨基酸，在質量、純度、產量、成本等方面均具有優勢。對比體積較大的抗體藥物，多肽則具有較好的膜透過性、血腦屏障通過率以及較低的免疫原性，因而有望成為治療蛋白質錯誤摺疊和聚集相關疾病的候選藥物。

多肽類藥物可分為天然多肽序列和多肽修飾物或類似物，主要以抑制澱粉樣纖維化發生、減慢纖維聚集體生長、降低澱粉樣纖維及寡聚體的細胞毒性、促進高毒性寡聚體轉化為低毒性組分為目的。其中天然多肽通過對澱粉樣蛋白成纖維核心的關鍵多肽序列進行篩選，從而獲得有效的抑制劑前體，是一種常見的多肽抑制劑設計策略。最早在Aβ澱粉樣纖維化的研究中發現，Aβ纖維核心序列——Aβ五肽片段KLVFF，能夠與全長Aβ40結合，破壞Aβ單體之間的有序組裝，提示成纖維核心序列肽可對Aβ的纖維化產生抑制作用。以此為基礎對KLVFF多肽進行改造，在保持對成纖維核心序列識別能力的同時，增強多肽抑制劑的溶解性，加入破壞鏈間β摺疊的氨基酸及其他修飾，引起聚集形式改變，降低Aβ的細胞毒性[9]。而多肽類似物則是研究者鑑於成纖維核心序列本身，往往具有較強的疏水性和聚集傾向，為提高多肽抑制劑的穩定性、水溶性和抗水解性，研究者對其進行了修飾和改造，主要手段包括：氨基甲基化修飾、D型多肽、多肽的環化等。其中鏈骨架上的氨基（—NH—）甲基化能夠阻斷鏈間氫鍵網絡的形成，因而有效抑制澱粉樣纖維化；同時，氨基甲基化多肽具有更高的水溶性和磷脂膜穿透能力[10]。天然氨基酸均為L型，但是L型多肽序列很容易被生物體內各種蛋白酶降解，使得多肽效率降低。而D型氨基酸構成的多肽序列則能夠有效抵抗體內蛋白酶的水解作用，進而提高多肽抑制劑的代謝穩定性，同時降低免疫原性，增強通過血腦屏障的能力。已有的研究發現，抑制Aβ纖維化的多肽KLVFFA的D型對映異構體klvffa，比天然L型多肽具有更高的抑制纖維化能力，在Tau和α-syn多肽抑制劑研究中，基於纖維核心結構設計特異性結合的D型多肽也被作為一種重要策略。而多肽環化則是通過限制多肽的構象，提高肽抑制劑的穩定性。研究人員通過將Aβ(1~28)中的Lys17和Asp21的側鏈形成酰胺鍵，合成含有環結構的多肽cyclo(17,21)-Aβ(1~28)，環化後的多肽自身不會聚集，且可抑制Aβ的聚集，進而降低其細胞毒性。除上述策略外，還可對多肽抑制劑進行其他化學修飾，或將其連接到納米顆粒載體表面，以增強多肽抑制劑的穩定性和抗水解性，提高其血腦屏障通過率，以達到更好的抑制效果。此外，將具有識別和抑制效應的多肽序列插入抗體中，可特異性結合澱粉樣蛋白單體及其聚集物，為抗體藥物的開發提供新思路。

展望與前景

多肽是較早開始發展的針對蛋白質錯誤摺疊相關疾病的藥物前體，截至目前已開展了大量的研究工作。因多肽具有高特異性、低毒性、低免疫原性、易修飾性，以及生物兼容性等優勢，它們有望成為治療退行性疾病的先導分子和備選藥物。然而，目前多數研究僅停留在體外實驗及細胞實驗水平，僅有少數多肽進入臨床前研究，尚未成為臨床確證有效的藥物。儘管退行性疾病的致病機制尚未完全清楚，仍然存在爭論，但大量的研究證據表明，蛋白質澱粉樣聚集的過程與退行性疾病的發病密切相關[14]。鑑定蛋白質聚集過程中不同組分的細胞毒性及其時空因果關係，深入揭示蛋白質聚集體的結構及其與毒性的關聯，對於發展有效的治療策略起關鍵作用。在未來的研究中，包括干擾澱粉樣纖維化過程在內的多種治療策略的聯合應用將有望為退行性疾病治療帶來新希望。同時，基於澱粉樣纖維化過程開發疾病檢測和診斷的生物標誌物，對於退行性疾病的早期診斷以及評判臨床治療效果也有十分重要的意義。