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中國首個選擇性RET抑制劑普拉替尼RET（轉染重排基因）融合陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）為腫瘤驅動基因異常激活導致的惡性腫瘤，以含鉑化療和毒性較大的多靶點激酶抑制劑（MKI）治療為主，臨床上急需通過精準療法選擇性靶向RET變異和預期的耐藥突變，來提供持久的臨床獲益。

普拉替尼是RET激酶及致癌性RET突變體的一種強效、選擇性抑制劑。可選擇性抑制RET激酶活性，可劑量依賴性抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表達RET（野生型和多種突變型）的細胞增殖。普拉替尼對野生型（WT）RET以及致癌性RET突變和融合蛋白的抑制作用具有量效關係，對酶活性的半數最大抑制濃度（IC50）在亞納摩爾範圍內。在細胞系統中，普拉替尼在低納摩爾效價下即可抑制致癌性RET突變體和RET融合蛋白的激酶活性。並且普拉替尼對RET具有高度選擇性，高於對其他450多種激酶的選擇性。

在一項多中心、非隨機、開放性、多隊列臨床研究ARROW中（NCT03037385）評估了本品治療RET融合陽性的轉移性NSCLC患者的有效性。由於明顯優於傳統治療藥物的療效和良好的安全性，普拉替尼在II期結束後就獲得FDA附條件加速批准上市。並且，基於中國NSCLC橋接隊列同樣優異並且與全球人群高度一致的療效數據，普拉替尼膠囊獲得NMPA藥品審評中心（CDE）優先審評資格，於2021年3月23日獲得NMPA附條件批准上市。

普拉替尼是目前中國首個且唯一獲批治療既往接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC的選擇性RET抑制劑，使得RET靶向治療成為繼EGFR、ALK、ROS1等肺癌靶點治療後的另一個巨大突破。

案例關鍵詞：非小細胞肺癌（NSCLC）、普拉替尼、RET、靶向治療

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

受體酪氨酸激酶RET（轉染重排基因）的異常激活是導致多種實體腫瘤生長和增殖的關鍵驅動因子。RET基因重排導致的融合蛋白在多種實體腫瘤中都有發現，以非小細胞肺癌（NSCLC）最為常見。在選擇性RET抑制劑出現之前，RET融合驅動的NSCLC的標準治療主要為含鉑化療，與驅動基因陰性患者治療手段相似，也常見毒性較大的多靶點激酶抑制劑（MKI）治療。免疫治療在RET融合陽性患者中的緩解率較低，效果不佳。因此，對於經檢測證實攜帶RET融合的晚期NSCLC患者，目前現有的治療選擇無法提供其他致癌基因（如EGFR、ALK）驅動的NSCLC患者所獲得的療效。臨床上急需通過精準療法選擇性靶向RET變異和預期的耐藥突變，來提供持久的臨床獲益。

新穎性

由於明顯優於傳統治療藥物的療效和良好的安全性，普拉替尼膠囊獲得NMPA藥品審評中心（CDE）優先審評資格。2021年3月23日，普拉替尼在II期結束後就獲得NMPA附條件批准上市。並且，2020年9月4日普拉替尼首先在美國獲FDA批准上市後同一個月內，已於2020年9月29日在海南樂城醫療先行區博鰲超級醫院實現首例患者特許用藥，治療RET融合陽性的晚期轉移性非小細胞肺癌。普拉替尼具有新機制、新靶點、新結構，是中國上市的首個高選擇性、強效RET抑制劑。

研發思路

肺癌是全球癌症死亡的最常見原因。大多數NSCLC患者表現為晚期不可切除疾病（ESMO Guidelines 2019），如果不治療，預計這些患者將在診斷後平均9.4個月內死亡；所有肺癌患者在診斷後5年以上的存活率僅為18%。肺癌的兩個主要類別是NSCLC（約占肺癌的85%）和小細胞肺癌。基因變異作為致癌性驅動因子和肺癌治療療效的預測因子發揮着關鍵作用，在過去的20年中，基因檢測的發展實現了對基因變異的識別。約75%的肺腺癌攜帶促進RTK/RAS/RAF信號通路的基因變異，包括KRAS、EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、NTRK和RET等驅動因子。

在1-2%的NSCLC患者中觀察到攜帶各種致癌性RET重排。通常，RET重排可生成編碼融合蛋白的嵌合轉錄本，這類融合蛋白由RET激酶結構域與具有二聚化結構域的蛋白（如KIF5B、CCDC6、NCOA4）偶聯後，繼而生成一種組成性活性激酶，促進腫瘤形成。與攜帶間變性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1-重排的NSCLC相同，攜帶RET重排的NSCLC通常也是腺癌（偶爾為鱗癌），見於年輕、不吸煙患者。

已知攜帶RET重排的NSCLC患者使用MKI（卡博替尼、凡德他尼、索拉非尼和艾樂替尼）的初始病例報告和單組研究均已證實其臨床活性。這表明，在NSCLC患者中，RET可能是一個有效的靶點。在這些早期研究中，儘管已觀察到良好的緩解率，但是緩解持續時間通常較短。MKI治療可導致顯著的毒性反應，因此，需要停止用藥和/或調整用藥劑量，這也導致無法使用有效抑制RET需要的暴露量。因此，臨床上仍需要新的治療方法，尤其是在體內可選擇性並強效抑制RET的精準治療藥物。

技術特色

生化分析結果顯示，普拉替尼對野生型（WT）RET以及致癌性RET突變和融合蛋白的抑制作用具有量效關係，對酶活性的半數最大抑制濃度（IC50）在亞納摩爾範圍（0.33-0.45 nM）內。

在細胞系統中，普拉替尼在低納摩爾效價下即可抑制致癌性RET突變體和RET融合蛋白的激酶活性。在多個RET驅動的模型，包括RET C634W突變體驅動的MTC異種移植瘤模型、表達CCDC6-RET融合的結直腸癌患者源性異種移植瘤（PDX）模型和KIF5B-RET融合驅動的NSCLC PDX模型中，均證實普拉替尼在體內具有劑量依賴性抗腫瘤療效。普拉替尼的抗腫瘤療效與藥物的暴露量和對腫瘤生物標誌物的藥效學調節作用（包括對RET活性的直接抑制作用）相關。在小鼠中，10 mg/kg 每日兩次（BID）至30 mg/kg BID和60 mg/kg每日一次（QD）的劑量範圍內重複給藥後，結果顯示，普拉替尼具有良好的耐受性，並且可導致腫瘤生長被完全抑制或腫瘤消退。在這些模型中，以腫瘤生長完全抑制時需要的劑量給藥時，觀察到RET激酶的活性下降了90%。

在檢測普拉替尼對RET和其他人體靶點的選擇性時，結果顯示，普拉替尼對RET具有高度選擇性，高於對其他450多種激酶的選擇性。普拉替尼對RET的選擇性是對VEGFR2和FGFR1的25倍以上，這兩種激酶可被多種MKI抑制。在對55個跨膜或可溶性受體、離子通道和單胺轉運蛋白進行檢測時，普拉替尼也顯示出高度選擇性。