全球首個SGLT2抑制劑達格列淨用於CKD治療

來自 搜狐網 的圖片

求真百科的內容僅供參考，並不能視為專業意見。任何醫藥相關資訊，應諮詢專業人士。

全球首個SGLT2抑制劑達格列淨用於CKD治療全球首個SGLT2抑制劑達格列淨用於CKD治療用於2型糖尿病成人患者，慢性腎臟病（CKD）是一種嚴重的進展性疾病，影響全球大約10.6%成人群體，最常見原因是糖尿病、高血壓和慢性腎小球腎炎。CKD的治療包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE-I）和血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、血脂和血壓（BP）控制以及糖尿病患者嚴格的血糖控制。在接受RASS抑制劑的標準治療下，仍然有明顯一部分比例（18.09%）的CKD患者顯示疾病加速進展，定義為每年估算腎小球濾過率（eGFR）下降超過4 mL/min/1.73m2。其中，伴糖尿病的CKD患者快速進展比例更高（23.04%）。

達格列淨（Forxiga™/Farxiga™）是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）的高度選擇性和可逆性抑制劑，而SGLT2是負責腎臟中葡萄糖重吸收的主要轉運蛋白。達格列淨的作用機制能導致腎臟可不依賴於胰島素直接排泄葡萄糖，進而降低2型糖尿病（T2D）患者的血糖水平。另外，達格列淨具有輕度利尿和促尿鈉排泄的作用。尿液中葡萄糖和卡路里的持續性損失導致總體重降低，主要由脂肪量（包括內臟脂肪和皮下脂肪組織）降低所致。而且，已有研究顯示達格列淨能降低CKD進展的兩項主要預後風險因素，即BP和蛋白尿。

研發思路

越來越多的證據表明，SGLT2抑制作用能保護腎臟。該作用部分是通過血糖降低以外的機制達到的，如，通過增強球管反饋機制減少腎小球內壓、降低近端小管細胞葡萄糖和鈉轉運、增加尿鈉排泄和降低系統性BP。值得注意的是，有理論依據支持，達格列淨治療可以通過兩種途徑改善受損腎臟的氧利用率：首先，通過低而持久的可觀察的血藥濃度改善輸氧能力，其次，通過降低位於基底外側膜用於維持腎小管細胞中鈉濃度梯度的鉀-鈉泵的能量需求，來降低腎臟氧耗量。最後，有新的理論支持，SGLT2抑制導致的輕度酮症可帶來代謝獲益。

同時，達格列淨Ⅲ期項目數據回歸分析顯示，SGLT2抑制期間引起的蛋白尿降低作用不依賴於觀察到的降糖作用，Ⅲ期項目匯總數據表明，與尿糖排泄量較大的受試者相比，在因腎功能損害而葡萄糖排泄量降低的受試者中，未觀察到對容量降低（由紅細胞壓積變化測量）、收縮壓、脈搏壓、蛋白尿和體重的作用降低。

非糖尿病患者的SGLT2抑制作用數據有限。但是，在廣泛劑量範圍內（單劑量給藥達500 mg），達格列淨在健康志願者中具有安全性。在健康志願者中，達格列淨可有效抑制SGLT2，未觀察到任何低血糖事件。此外，一項卡格列淨臨床試驗顯示，在非糖尿病肥胖患者中觀察到具有臨床意義的BP和體重下降，且低血糖事件發生率未增加。總體上，已有數據表明，非糖尿病CKD患者也可從SGLT2 抑制引起的腎臟保護相關的重要參數的變化中獲益，因此，DAPA-CKD研究將納入有和無T2D的CKD患者。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

機制與靶點

達格列淨（FARXIGA™/FORXIGA™）是一種高效、選擇性、可逆性的SGLT2抑制劑。達格列淨通過抑制SGLT2，在近端腎小管減少經腎小球濾過後的葡萄糖重吸收，同時減少鈉的重吸收，使葡萄糖經尿液排泄並引起滲透性利尿。因此達格列淨增加鈉向遠端小管的傳遞，從而增加管球反饋並降低腎小球內壓力。達格列淨抑制SGLT2產生的繼發效應還包括血壓適度降低、體重降低和紅細胞壓積升高。

通過減少腎臟的葡萄糖重吸收引起多餘葡萄糖的尿排泄，達格列淨能夠改善空腹和餐後血糖水平。首劑給藥後觀察到葡萄糖排泄(糖尿作用)，該作用在24小時給藥間隔期內繼續，且在治療持續時間內維持。通過該機制經腎清除的葡萄糖量取決於血糖濃度和GFR。因此，在血糖水平正常的受試者中，達格列淨引起低血糖症的傾向性低。達格列淨不會破壞機體為應對低血糖所產生的正常內源性葡萄糖生成反應。達格列淨作用獨立於胰島素分泌和胰島素作用。隨時間推移，達格列淨臨床研究中觀察到β細胞功能HOMA-2得到改善。

機制優勢

達格列淨的心腎獲益並不僅僅依賴於降血糖作用，也不局限於糖尿病患者。除了SGLT2抑制作用帶來的滲透性利尿和相關血液動力學作用外，達格列淨對心肌代謝、離子通道、纖維化、脂肪因子和尿酸的潛在繼發性作用可能是其心腎獲益的潛在作用機制。DXA和MRI顯示大部分體重減輕為體脂減少(包括內臟脂肪而非脂肪以外的組織)或體液損失。

SGLT2在腎臟中選擇性表達。達格列淨對其他負責將葡萄糖轉運至周圍組織的重要葡萄糖轉運體無抑制作用，且其對SGLT2的抑制作用是對SGLT1(消化道中負責葡萄糖吸收的主要轉運體)抑制作用的1400多倍。

毒性評價

妊娠中期和後期禁用達格列淨。大鼠研究中，相當於人類妊娠中期和後期胎兒腎臟發育成熟的時間段內，母體暴露於達格列淨導致子代腎盂及腎小管擴張的發生率和/或嚴重程度增加。當檢測到妊娠時，應終止使用達格列淨。達格列淨不得用於哺乳期婦女。由於人類兩歲之內腎臟功能繼續向成熟發育，因此幼年大鼠中觀察到的達格列淨治療相關腎盂和腎小管擴張會造成人類兩歲之內腎臟成熟期間的潛在風險。

在2年致癌性研究中，達格列淨在所有評估劑量下均未導致小鼠（最高劑量相當於AUC暴露倍數約72倍[雄性]和105倍[雌性]人類MRHD (即10mg/日)）或大鼠（最高劑量相當於AUC暴露倍數約131倍[雄性]和186倍[雌性]人類MRHD）出現腫瘤。