決戰新冠病毒，其瑞德西韋乎？檢視原始碼討論檢視歷史

2019新型冠狀病毒
原圖鏈接來自新浪網圖片

中文名：2019新型冠狀病毒外文名：2019-nCoV 命名時間：2020年1月12日命名組織：世界衛生組織

新型冠狀病毒（2019-nCoV），因2019年武漢病毒性肺炎病例而被發現，2020年1月12日被世界衛生組織命名。冠狀病毒是一個大型病毒家族，已知可引起感冒以及中東呼吸綜合徵（MERS）和嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）等較嚴重疾病。新型冠狀病毒是以前從未在人體中發現的冠狀病毒新毒株。

美國吉利德公司稱其在研發已到達臨床階段的藥物「瑞德西韋」（即Remdesivir）對新型冠狀病毒2019-nCoV非常有效。

那麼，瑞德西韋究竟是一種什麼藥物？是否值得我們全社會關注這種藥物的抗病毒效果？本文以國家知識產權局發布的《抗擊新型冠狀病毒肺炎專利信息研報》中的關於「瑞德西韋」的專利導航信息為依據，全面分析「瑞德西韋」的相關專利技術，解構其因何而起，從何而來？其成分、藥理又是什麼？是否如傳聞一樣對新型冠狀病毒2019-nCoV有效？

瑞德西韋從何而來

從瑞德西韋的專利申請追蹤圖可見，與瑞德西韋成分相關最早的專利(2011年7月22日) 是：CN103052631B具體化合物副黏病毒製劑。而在同一天申請的「 CN105343098B馬庫什化合物副黏病毒製劑」專利文件，實質兩篇專利的內容相同，只是公開號不同。

而CN103052631B具體化合物副黏病毒製劑，專利申請日是 2011年7月，而根據優先權顯示，該專利早在2010年7月已在美國首次申請。這份發明專利準確名稱是：用於治療副黏病毒科病毒感染的方法和化合物。

在此，還需要特別說明上述介紹的CN103052631B具體化合物副黏病毒（*注1）製劑專利所指，並不是指單一種化合物，而是一系列特定「類同」的化合物組群，以及一系列病毒治療方法。專利中具體實施例涉及主要的化合物有數十種之多，而專利化合物的覆蓋範圍可以是數百種以上。而本文的主角——瑞德西韋（Remdesivir）就是本專利化合物中的其中一種實施例。

瑞德西韋——Remdesivir分子式

根據CN103052631B專利信息顯示，吉利德科學公司（專利文本中的舊譯稱吉里德科學公司）提供了一系列新合成化合物、組合物以及前藥一起的方案和方法，這些化合物以及方案可以用於治療人的副流感病毒感染（*注2）和人呼吸道合胞病毒感染（*注3）。

也就是說，最早吉利德公司研發的藥物方案是治療副流感，以及合胞病毒感染的。另外，從名詞解釋也可以看出，該藥物針對的主要治療對象主要是嬰幼兒。當然從專利中各種化合物、組合物及實施例顯示藥性並不區分成人或嬰幼兒。

瑞德西韋的冠狀病毒效果

其後數年，吉利德科學公司不滿足於CN103052631B專利所研發的藥物方案，僅用於治療副流感以及合胞病毒感染。於是，又針對CN103052631B專利所研發的化合物及方案進一步研究，與此同時瑞德西韋的用途得到了進一步研發，即用於治療其他病毒感染。

其中，進一步開發的製藥用途最成功的，主要是治療沙粒病毒（*注4）科病毒感染，同時研究也涉及我們關注的治療冠狀病毒科病毒感染，特別是研究治療SARS（*注5）病毒和MERS（*注6）病毒感染。於是，就產生了接下來這篇專利「CN108348526A沙料病毒冠狀病毒試劑」。

這篇專利主要是瑞德西韋及近似化合物針，對治療冠狀病毒感染的製藥用途的方案。這篇專利名稱為：治療沙粒病毒科和冠狀病毒科病毒感染的方法。準確地說這一份專利實際上是「CN103052631B具體化合物副黏病毒製劑」的第二製藥用途專利申請（或稱為藥物第二用途專利、藥物新用途專利等），外界稱之為「老藥新用」（*注7）。

在專利「CN108348526A沙料病毒冠狀病毒試劑」中，描述部分實施例在測定的化合物對冠狀病毒的體外活性（*注8）顯着，具體的專利相關的化合物對冠狀病毒的體外活性效果數據詳見專利文本。

根據國家知識產權局《專利研報》追蹤檢索分析結果顯示：實施例 42 測定的化合物 9對冠狀病毒的體外活性 EC50 為 0.46μM，測定的化合物 32(即Remdesivir——瑞德西韋) 對冠狀病毒的體外活性EC50為0.58μM，而實施例44測定的化合物32（即Remdesivir——瑞德西韋)，在原代人呼吸道上皮細胞培養體系(HAE)細胞中，對 SARS-CoV和 MERS-CoV 的EC50值為分別是 69nM 和 74 nM。

簡單地說，瑞德西韋對非典型性肺炎(SARS)和中東呼吸綜合徵(MERS)病毒抑制效果相當不錯。

再前進一步的「瑞德西韋」

如果吉利德公司的科學家僅止步於前取得的成果，也許我們今天在抗疫路上還要走更多的路。幸好，他們沒有止步於此，而是繼續進行相關研究。

在其後，吉利德公司申請了WO2018169946A1專利，該專利請求保護化合物瑞德西韋Remdesivir及其類似物用於治療貓冠狀病毒感染的方法，其專利摘要是：

“

Providedare methods of treating feline Coronavirus infections comprising administeringa therapeutically effective amount of aza-sugar containing nucleoside analogsor pharmaceutically acceptable salts thereof.

翻譯：本發明提供了一種治療貓冠狀病毒感染的方法，包括給藥治療有效量的含核苷類似物的氮雜糖或其醫藥上可接受的鹽。

”

從專利摘要可以解讀出，德瑞西韋已不再是實驗室的化合物，已經進一步與前藥或其他成分一起，組成治療方案及藥物結晶體，並應用於活體動物的病毒感染治療。

儘管該專利的說明書未記載治療具體數據，但基於此專利文件各項信息，可以推算吉利德科學公司，把瑞德西韋用於冠狀病毒活體動物試驗，系更早於專利申請日2018年3月13之前。

另外值得一提的是，關於瑞德西韋製藥用途專利申請的另一篇專利：CN107073005A。該專利申請日期是2015年10月29日，名稱為：治療絲狀病毒科病毒感染的方法。

專利信息公開了用於治療絲狀病毒科病毒感染的化合物、方法和藥物組合物。專利中，提供的方案是：專利的化合物、組合物和方法特別適用於治療馬爾堡病毒、埃博拉病毒(*注9)和奇瓦病毒感染。而其中關於的化合物32(即瑞德西韋Remdesivir)的研究中，對埃博拉病毒具有較好活性。

埃博拉病毒屬於纖絲病毒科，而 2019-nCoV（新型冠狀病毒）則屬於冠狀病毒科。儘管兩者分屬不同病毒科，但多項研究表明兩者都是RNA病毒，感染機制可能是相同的，另外研究表明兩種病毒來源於果蝠，兩者受體蛋白可能是相同的，基於進一步研究兩者結構其治療邏輯也可能相近。

從上文提及的眾多專利公開的信息及研究表明，瑞德西韋Remdesivir相關化合物針對威協人類生命的數種超級病毒（比如冠狀病毒、SARS病毒、MERS病毒、馬爾堡病毒、埃博拉病毒和奇瓦病毒）感染的疾病均有很好的治療效果。

2018年4月，吉利德科學公司申請了CN110636884A化合物晶型及製備方法專利，該專利公開了在專利的化合物，以及實施方式針對沙粒病毒科，冠狀病毒科，絲狀病毒科，黃病毒科和副粘病毒科等均有效。

2018年7月，吉利德科學公司緊接着申請了WO2019014247A1瑞德西韋環糊精組合物、瑞德西韋環糊精可注射組合物以及製備方式。由此關於瑞德西韋藥效專利、製劑專利以及製備方法專利布局完成。標誌着瑞德西韋從實驗化合物，轉向臨床藥物試驗及應用邁進關鍵一步。以上這些關鍵專利信息，亦表明美國醫療機構將瑞德西韋用於新型冠狀病毒2019-nCoV臨床病例，絕非無的放矢。

決戰——瑞德西韋VS新冠病毒

基於瑞德西韋來源及各種研究表明，該藥物可能對數種人類可感染的烈性病毒，包括其他種類的冠狀病毒，都具有體外活性。那麼，在面對同屬於冠狀病毒科的2019-nCoV新型冠狀病毒，德瑞西韋表現又將如何？

中國科學院武漢病毒研究所和北京藥理毒理研究所於2020年2月4日在Cell Research期刊上發表了論文「Remdesivir andchloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro」。

中國科學院武漢病毒研究所和北京藥理毒理研究所在Cell Research期刊上發表的論文

其論文中重點內容是：評估了多種美國食品藥物管理局（FDA）批准的藥物，對2019-nCoV臨床分離株的體外抗病毒效果。FDA批准的數項藥物中，其中有兩種是已知的廣譜抗病毒藥物，即瑞德西韋（remdesivir, GS-5734）和法匹拉韋（favipiravir,T-705）。

上述兩國內病毒研究所，在研究各種藥物體外抗病毒效果後發現，瑞德西韋在低微摩爾濃度情況下，有效地阻斷了2019-nCoV新型冠狀病毒感染。進一步提到，瑞德西韋是一種腺苷類似物，可整合到新生病毒RNA鏈中，並最終導致RNA鏈過早終止，這是一個相當有效的抗病毒表現。同時，時間過程分析也表明瑞德西韋在病毒進入後階段能起作用，這種作用與瑞德西韋在藥理上，作為一種核苷酸類似物的推定抗病毒機制相符合。

在相關的非人靈長類動物模型試驗中，適當劑量的瑞德西韋的活性形式，在血液中持續存在且有效。研究顯示，瑞德西韋在抵抗某種非人靈長類動物的細胞中的2019-nCoV新型冠狀病毒的效果良好。基於以上各種研究，也提示着瑞德西韋的工作濃度可以在非人靈長類動物中，實現治療2019-nCoV新型冠狀病毒感染。

臨床與實戰中的瑞德西韋

儘管瑞德西韋在國外還沒有完全完成臨床試驗，但美國已經使用該藥物成功治療2019-nCoV新型冠狀病毒感染患者。而且，基於全部的研究成果顯示，瑞德西韋的效果與安全性表現，國家目前已經批准瑞德西韋在武漢十餘家醫療機構，開展臨床研究，並且已有社會第三方機構參與瑞德西韋抗新型冠狀病毒肺炎的臨床研究項目。

需要一提的是，瑞德西韋仿製工作在國內已經展開。從數家製藥公司公告顯示，已有製藥公司完成瑞德西韋原料藥及製劑工藝研發，並可量產瑞德西韋原料藥及瑞德西韋製劑。

目前，國內關於瑞德西韋在治療新型冠狀病毒感染的Ⅲ期臨床試驗並未結束，若最終該藥物被證實在相關臨床試驗成功，那麼瑞德西韋從藥企研發，並最終轉化為產品投入市場，仍需經過獲得專利權人授權許可、藥物臨床、藥品審批等多個環節。

在此，我們期待瑞德西韋Ⅲ期臨床試驗揭曉，藥企在符合相關法律法規的前提下生產出合格藥品，儘快投入抗疫一線。^[1]

參考來源

↑ 決戰新冠病毒，其瑞德西韋乎！, 搜狐網， 2020-02-20

[1] 決戰新冠病毒，其瑞德西韋乎！, 搜狐網， 2020-02-20

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