卡瑞利珠單抗案例檢視原始碼討論檢視歷史

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卡瑞利珠單抗案例我國首個獲批肝癌、肺癌及食管癌的國產PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗案例-===既往接受過二線及以上化療後疾病進展或不可耐受的晚期，中國2015 年新發肝癌患者46.61 萬人，為我國第四高發腫瘤，死亡患者42.21 萬人，為我國第三位致死腫瘤。病理分型中90%為HCC。相當比例患者在診斷時已為晚期或由於合併肝硬化等基礎肝病無法進行手術、局部治療。目前中國晚期HCC 的一線系統治療以索拉非尼和含奧沙利鉑的系統化療為主，但ORR 低且生存獲益有限，而且在一線治療後，缺乏廣泛應用的二線標準治療:瑞戈非尼於2017 年12 月12 日獲批用於索拉非尼治療進展後的二線治療，但瑞戈非尼註冊臨床試驗未包含化療後進展/不耐受、索拉非尼不耐受的受試者，且沒有二線以上受試者的療效數據。同時，瑞戈非尼的治療相關不良事件發生率較高，限制了臨床使用。顯示晚期HCC 存在着未被滿足的臨床需求。

針對免疫檢查點抑制劑，如程序性細胞死亡受體1 及其配體(PD-1/PD-L1) 單抗治療HCC 的多個研究顯示出較好的有效性。與其他系統性治療相比，具有ORR 高、緩解時間持久及延長生存等特點。2017 年09 月23 日，FDA 基於CheckMate 040 研究批准nivolumab(納武單抗)用於接受過索拉非尼治療後的HCC。該研究顯示nivolumab 在經索拉非尼治療後的154 例受試者中，ORR 為14.3%，中位OS 為15.1 個月。2018 年11 月09 日，FDA 基於KEYNOTE-224 研究批准pembrolizumab(帕博利珠單抗)用於治療索拉非尼失敗後的晚期HCC。該研究顯示pembrolizumab 在僅經索拉非尼治療後的104 例受試者中，ORR 為17%，中位OS 為12.9 個月。

注射用卡瑞利珠單抗(注射用SHR-1210，商品名艾立妥)是江蘇恆瑞醫藥股份有限公司自主研發具有自主知識產權的人源化抗PD-1 抗體，可特異性阻滯PD-1 與PD-L1 的結合，終止T 細胞中PD-1 與PD-L1 相互作用引起的PD-1 免疫抑制信號，解除腫瘤細胞對機體免疫功能的抑制，通過激活T 細胞而發揮抗腫瘤作用。

截至2020 年07 月，卡瑞利珠單抗已獲得NMPA 針對以下適應症的上市批准:1)復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤;2)既往接受過標準系統性治療後疾病進展或不耐受的晚期肝細胞癌;3)既往接受過一線化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌;4)聯合培美曲塞和卡鉑用於表皮生長因子 (EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療。

本研究在完成主要有效性和安全性終點數據收集後對亞組A 人群(即既往接受過至少一種標準治療[索拉菲尼和/或含奧沙利鉑的化療]並在試驗中隨機並接受至少一次卡瑞利珠單抗治療)進行的有效性和安全性分析的數據截止日期為2018 年11 月16 日(距最後一例受試者入組給藥日期2017 年11 月16 日為12 個月，臨床試驗報告[CSR]日期為2019 年04 月25 日)。本報告作為本研究亞組A 人群的最後一次CSR，總結了本研究有效性和安全性的最終分析結果，數據截止日期為2020 年03 月03 日，距最後一例受試者入組給藥日期2017 年11 月16 日約為28 個月。

6.案例關鍵詞：晚期肝細胞癌、卡瑞利珠單抗、PD-1抗體

原發性肝癌

（Primary Hepatocellular Carcinoma）是全球性常見的惡性腫瘤，2008 年統計每年新發病人數 748,300，占所有癌症新發病比例的 6%，排名第五位。由於其預後很差，每年死亡人數達到 695,900，因此成為癌症致死的第 3 位原因。我國是肝癌高發區，發病人數約占全球的 55%，死亡人數占 50%；在腫瘤相關死亡中僅次於肺癌，位居第 2。肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是原發性肝癌中最常見的類型，占原發性肝癌的 90%[3]。其主要危險因素是乙肝和丙肝病毒的感染，水源污染（藍綠藻類毒素）、酗酒及黃麴黴毒素。

腫瘤免疫治療是腫瘤治療領域一個長時間的熱點，其中 T 細胞的腫瘤免疫 治療又處於其核心位置.腫瘤免疫治療是充分利用、調動腫瘤患者體內的殺傷性 T 細胞，對腫瘤進行殺傷作用，它可能是最有效的也是最安全的治療腫瘤的途徑。PD-1 的單克隆抗體，它通過阻斷PD-L1 / PD-1 之間結合，最大限度的提高患者自身對腫瘤的免疫系統反應，從而達到對腫瘤細胞進行殺傷的目的。

新穎性

負責調節腫瘤誘導的免疫抑制的最關鍵的檢測點通路之一程序性死亡分子-1（PD-1）通路被得到證實。PD-1 有兩個配體，分別為 PD-L1 和 PD-L2。PD-L1 的主要表達於 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell, DC)上，在活化後細胞上的表達能夠進行上調。許多人類實體腫瘤有 PD-1 配體（PD-L1）的表達，這通常與較差的預後相關聯。癌症患者的腫瘤浸潤淋巴細胞通常有表達 PD-1，並且其抗腫瘤功能受損。幾個阻斷 PD-1 或 PD-L1 的抗體的臨床前試驗證明其可以增強 T-細胞的功能和促進腫瘤細胞裂解。

研發思路

程序性死亡分子 1 (programmed death-l , PD- l )是 1992 年發現的表達在 T 細胞表面的一個蛋白受體，參與到細胞的凋亡過程之中。PD-l 屬於 CD28 家族，與細胞毒性 T 淋巴細胞抗原 4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA -4)具有 23% 的氨基酸同源性，但其表達卻與 CTLA 不同，主要表達在活化的 T 細胞、B 細胞和髓系細胞上。PD-1 有兩個配體，分別為 PD-L1 和 PD-L2。PD-L1 的主要表達於 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell, DC)上，在活化後細胞上的表達能夠進行上調。而 PD-L2 的表達相對較局限，主要表達在抗原呈遞細胞上.如活化的巨噬細胞和樹突狀細胞。人源化抗 PD1 單克隆抗體能夠與 PD-1 特異性結合，阻斷 PD-1 與其配體的相互作用，使得 T 細胞恢復針對腫瘤免疫應答。

技術特色

恆瑞公司以 PD-1 作為靶點，利用 PD-1 重組蛋白作為免疫原在小鼠體內得到了一系列的 PD-1 抗體，通過大量的體外結合實驗，體外配體阻斷實驗，T 細胞增殖實驗，動物實驗以及抗體成藥性實驗等，選出了先導抗體，又進一步針對得到的鼠源先導抗體進行了計算機模擬的人源化設計，合成了多個人源化的PD-1 單克隆抗體，活性最高的抗體 SHR-1210 作為重點開發。