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奧布替尼治療復發或難治性套細胞淋巴瘤奧布替尼治療復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）,宜諾凱®（奧布替尼片）是諾誠健華自主研發的1類創新藥，是具高度選擇性的新型布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，用於治療淋巴瘤及自身免疫性疾病。宜諾凱®作為國家「重大新藥創製」十三五專項的收官之作，因「具有明顯治療優勢」被納入CDE優先審評。宜諾凱®的獨特分子結構優勢使其對BTK靶點的占有率近100%，創新劑型固體分散體提高生物利用度，治療復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）的完全緩解率高達34.3%。

目前，宜諾凱®已經在中國獲批上市，覆蓋全國數百家醫院；在美國獲得食品藥品監督管理局（FDA）授予突破性療法認定（Breakthrough Therapy Designation），用於治療復發/難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）。

基於良好的療效及安全性，奧布替尼得到了臨床專家的廣泛認可，已被納入中國臨床腫瘤學會（CSCO）《2021年惡性淋巴瘤診療指南》，並被列為治療復發難治套細胞淋巴瘤（R/R MCL）的一級推薦方案。

除獲批適應症之外，宜諾凱®還在中國開展治療多種B細胞淋巴瘤的臨床試驗，包括邊緣區淋巴瘤(MZL)、中樞神經系統淋巴瘤(CNSL)、華氏巨球蛋白血症(WM)及瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

宜諾凱®在自身免疫性疾病領域正在開展治療多發性硬化（MS）的全球II期臨床研究，以及治療系統性紅斑狼瘡（SLE）、原發免疫性血小板減少症（ITP）的中國臨床II期試驗。

案例關鍵詞 宜諾凱 奧布替尼 淋巴瘤 BTK抑制劑

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

奧布替尼由諾誠健華的科學家團隊自主研發，具有全球知識產權。

研發思路

從項目立項以來，我們的科學家旨在開發出具有更高效和高選擇性的新一代口服 BTK藥物。

技術特色

BTK抑制劑能阻斷B細胞受體（BCR）誘導的BTK活化及下游信號通路，從而抑制B細胞腫瘤的生長和促進細胞凋亡。目前已有的BTK抑制劑中，由於藥物靶點選擇的不夠精準，尚存在BTK靶點占有率個體間差異較大、脫靶效應等問題，仍迫切需要更有效安全的BTK抑制劑來滿足患者治療需求。作為新型不可逆共價結合的BTK抑制劑，奧布替尼具有創新的化合物結構，其更小的空間夾角，三維結構與BTK活性中心更匹配，提高了BTK的激酶抑制活性和選擇性；其採用單環母核，減少了鉸鏈區H鍵結合位點，降低與其他激酶結合的可能，去除手性中心，減少空間構象，從而避免與其他激酶的相互結合，提高了激酶選擇性。結構的優化保證了奧布替尼具有最佳激酶選擇性，降低了脫靶效應，使奧布替尼擁有更好的療效和安全性。

新穎性

奧布替尼是「具有明顯治療優勢」的BTK抑制劑。它的獨特優勢體現在：首先，它的靶點選擇性非常好，針對BTK靶點的占有率近100%，沒有其它的脫靶效應，副作用很少；其次，在奧布替尼的開發中，研究人員採用了一種創新劑型——固體分散體（Amorphous Solid Dispersion，ASD）。

• 奧布替尼已經分別獲得中國、美國、俄羅斯、新加坡、歐洲、日本等國家和地區的專利授權；

• 基於優異的靶點選擇性及臨床安全性，奧布替尼得到了臨床專家的廣泛認可，已被納入中國臨床腫瘤學會（CSCO）《2021年惡性淋巴瘤診療指南》，並被列為治療復發難治套細胞淋巴瘤（R/R MCL）的一級推薦方案。

• 奧布替尼的開發還獲得「十三五」國家新藥創製重大專項支持，也成為十三五專項的收官之作。

• 由於可穿透血腦屏障，奧布替尼有望成為治療多發性硬化這種自身免疫性疾病的新選擇。目前，全球尚無針對BTK這個靶點的用於治療自身免疫性疾病領域的獲批藥物。

• 渤健是全球神經科學領域的先鋒，是多發性硬化治療領域的領導者。2021年7月，渤健（Biogen）和諾誠健華達成許可及合作協議，將奧布替尼在多發性硬化症（ MS） 領域的全球獨家權利以及除中國（包括香港、澳門和台灣）以外區域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利授 予 Biogen，體現了國際知名藥企對奧布替尼創新性的認可。

• 根據Molecular Therapy Oncolytics期刊上發表的一項研究，將奧布替尼與伊布替尼分別作用於在高表達ITK的細胞系(NK92和YT)及健康人外周血單核細胞中(PBMCs)。其結果顯示：①較之於伊布替尼，奧布替尼組中的ITK激酶磷酸化要明顯更少 ②在高表達ITK的細胞系(NK92和YT)中，隨着濃度增加，奧布替尼組細胞存活數量更多(詳見下圖1)。換言之，奧布替尼沒有因脫靶效應導致ITK抑制。

• 該研究中還將伊布替尼和奧布替尼分別聯合利妥昔單抗對於NK細胞針對不同淋巴瘤細胞系(DLBCL/MCL/FL)殺傷作用的影響，結果顯示：伊布替尼會抑制ITK介導的ADCC效應，而奧布替尼則無明顯的抑制作用。

• 同研究顯示，健康受試者的NK細胞進行預處理後，加入DLBCL細胞株TMD8和MCL細胞株Z138，與伊布替尼或奧布替尼聯合利妥昔單抗共同孵育48小時，通過流式細胞術檢測PI/Annexin VFITC雙染後的TMD8/Z138細胞凋亡情況，結果顯示在相同濃度條件下：①奧布替尼+利妥昔單抗組的TMD8細胞凋亡率明顯要高於利妥昔單抗單藥組，分別為68.8% vs 31.4%(p<0.01) ②在Z138細胞中也觀察到類似的結果③伊布替尼聯合利妥昔單抗組的細胞凋亡率低於利妥昔單抗單藥組(詳見圖3)。結果證明奧布替尼+利妥昔單抗產生了協同促細胞凋亡作用。

（上述三點源自：Yu H, Wang X, Li J, et al. Addition of BTK inhibitor orelabrutinib to rituximab improved anti-tumor effects in B cell lymphoma. Mol Ther Oncolytics. 2021 Apr 3;21:158-170.）

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

機制與靶點

奧布替尼為選擇性布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，對BTK抑制作用的IC50為1.6 nM。BTK為B細胞抗原受體（BCR）和細胞因子受體通路的信號分子，通過B細胞表面受體活化的信號通路為B細胞遷徙、趨化和黏附的必需途徑。BTK抑制劑已成為靶向治療B細胞惡性腫瘤的重要方法，包括華氏巨球蛋白血症（WM）、套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）和瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。奧布替尼可抑制BTK相關信號通路的激活，抑制B細胞的過度活化和增殖。

機制優勢

宜諾凱®（奧布替尼片）是一款由諾誠健華科學家自主研發的高選擇性、共價不可逆的口服布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，目前正在全球進行廣泛的臨床試驗項目，作為單藥和與其他療法進行聯合用藥治療多種B細胞惡性腫瘤和自身免疫性疾病。由於奧布替尼採用單環母核設計，其分子結構擁有更少的氫鍵位點，無手性中心，使邁克爾受體的空間構象減少，從而有效提高對 BTK激酶的選擇性與抑制活性。例如，奧布替尼對BTK靶點的占有率近100%；個體間差異小，對其他激酶無明顯抑制作用，在確保療效的同時又有效避免了由於脫靶效應造成的不良反應。此外，奧布替尼實現了一天一次150毫克口服給藥，為患者持續治療帶來了方便。