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抗醛固酮利尿劑和抗高血壓藥螺內酯片螺內酯為醛固酮競爭性抑制劑，可與醛固酮競爭醛固酮受體，最終阻礙蛋白質合成，作用於腎遠曲小管和集合管，利尿作用緩慢而持久，被包括2019年版《慢性心力衰竭基層診療指南》在內的多部國內診療指南一致推薦用於治療心力衰竭和高血壓，主要適用科室有心血管內科、肝內科、腎內科、內分泌科、泌尿科等。在臨床上，螺內酯常用於治療原發性高血壓和伴有醛固酮增高的水腫。在高血壓的治療中，其常與噻嗪類利尿藥聯合應用預防低血鉀。在健康受試者中，螺內酯和其活性代謝物坎利酮達到最高血漿濃度的平均時間分別為2.6和4.3h，其平均半衰期較短，且代謝較快，迅速轉化為代謝產物，增加其檢測難度。

螺內酯片生物等效性試驗採用單劑量、兩製劑、兩周期自身交叉對照設計，以GD SEARLE LLC生產的螺內酯片（商品名：Aldactone®，規格：25mg）為參比製劑，開展人體相對生物利用度和生物等效性評價，觀察受試者空腹及餐後狀態下口服受試製劑和參比製劑的安全性。根據藥代動力學參數和生物等效性分析結果，受試者在空腹和餐後狀態下，單次口服受試製劑螺內酯片（25mg，生產企業：浙江神洲藥業有限公司）和參比製劑螺內酯片（25mg，生產企業：GD SEARLE LLC，商品名：Aldactone®）的主要藥代動力學參數Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的幾何均值比的90%置信區間均落在生物等效性要求範圍80.00%~125.00%內，即空腹和餐後狀態下受試製劑和參比製劑生物等效。根據安全性結果得知，受試製劑不良事件發生率與參比製劑相當，無不良反應和嚴重不良時間發生，總體安全性良好。

螺內酯用於治療高血壓時，與多種抗壓藥物聯用情況下，依然可以獲得一定的降壓效果，螺內酯片是難治性高血壓治療中最有效的聯合用藥。對於心力衰竭患者，螺內酯在減緩心房顫動發展的速度、改善心室重構、降低血漿腦鈉肽水平、改善骨橋蛋白、半乳糖凝集素-3水平等方面有所作用。由於螺內酯能改善心功能，降低醛固酮逃逸，對於高血壓合併心力衰竭患者，有良好的應用前景。對於原發性醛固酮增多症患者，螺內酯作為一種醛固酮受體拮抗劑，臨床應用效果確切，可有效加速症狀消退，改善患者心功能，降低血壓。

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

螺內酯片屬於低效利尿藥，其適應症包括水腫型疾病、高血壓、原發性醛固酮增多症等，還可以用於預防低鉀血症。螺內酯片是臨床常見藥物，市場需求較高。1959年，螺內酯片由美國GD SEARLE LLC研發並上市，上市劑型為片劑，規格有25mg、50mg和100mg，目前三個規格均在銷售，商品名為Aldactone®，均被列為參比製劑。美國還有多家螺內酯片的仿製藥上市，規格有25mg、50mg和100mg。1978年，日本批准輝瑞的50mg螺內酯片（商品名：Aldactone® A）上市，後分別於2007年批准25mg片劑和10%細粒劑上市。國內尚無產品進口上市；螺內酯片國產批文有幾十條，規格有20mg、12mg，但僅2家通過一致性評價，且規格25mg的螺內酯片尚無通過一致性評價的品種。

新穎性

目前，國內僅杭州民生藥業有限公司和上海衡山藥業有限公司的螺內酯片（規格：20mg）的補充申請（臨床）獲得批准，25mg的螺內酯片尚無獲批產品。

研發思路

原研參比製劑剖析：經過對原研參比製劑的剖析和研究，原研參比製劑輔料主要含有硫酸鈣、玉米澱粉、香精、羥丙甲纖維素、氧化鐵、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚維酮、二氧化鈦。我公司對片劑中的鈣離子、鎂離子和薄荷腦做了解析，同時測定了原研參比製劑的含量、溶出度及有關物質等關鍵質量屬性，確定了本品的目標質量概況（QTPP）。根據原研參比製劑的質量屬性及本品的QTPP制定了本品的關鍵質量屬性（CQAs），即為溶出度、含量、含量均勻度及有關物質。

原輔料研究：通過對原料藥堆密度、流動性、引濕性、溶解性、粒徑、晶型和穩定性進行考察，原料藥流動性差、溶解度低，原料藥對溶出影響較大，同時需要通過制粒或加入輔料等手段改善製劑的流動性。理化性質和生物學特性表明螺內酯為BCSⅡ類化合物，即低溶解性和高滲透性。根據原輔料相容性研究結果，確認處方組成中所用輔料未對本品質量產生影響，原輔料相容性良好。