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治療甲型血友病生物製劑人凝血因子Ⅷ血友病（hemophilia）是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為甲型血友病和乙型血友病兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）質或量的異常所致，後者系凝血因子Ⅸ（FⅨ）質或量的異常所致。

據估算世界上受到血友病困擾的人數約為400000，其中甲型血友病較乙型血友病更為常見，占血友病類疾病的的80-85%。臨床上，血友病以自發性或創傷相關的出血為特徵，出血部位主要在關節、軟組織和肌肉。目前甲型血友病治療的手段主要為替代療法，即輸注含有凝血因子Ⅷ的製劑，主要有血漿提取的FⅧ、基因重組的FⅧ等。

甲型血友病又稱為抗血友病球蛋白缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症。它是凝血因子Ⅷ編碼基因突變導致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性遺傳病，呈X連鎖隱性遺傳，由女性傳遞，男性發病，發病率約為 5000分之一的男性活嬰。女性患者極為罕見。

人凝血因子Ⅷ由於來源於健康人血漿，其來源受限，國內凝血因子類純化技術相對落後，大部分血液製品生產企業不具備生產人凝血因子Ⅷ能力，導致50%以上血漿組分白白浪費，無法轉化為凝血因子產品。而基因重組的FⅧ價格昂貴，導致該產品在市場上處於嚴重供不應求的狀態，血友病患者用藥「一支難求」。

我公司研發人員運用離子交換層析技術，通過調整冷沉澱溶解液配方，優化鋁膠吸附條件，精準控制離子交換層析參數，將人凝血因子Ⅷ的收率提高了40%，比活≥40IU/ml,起效更快，能更迅速的控制疾病，療效明顯優於現有上市產品。

案例關鍵詞：血友病（hemophilia）、人凝血因子Ⅷ

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

血友病是一種致命的遺傳性罕見病，血友病患者不能合成或合成的凝血因子有功能缺陷，典型血友病患者會出現關節畸形功能障礙最終發生肢體功能殘疾。臨床上主要表現為自幼反覆發生異常出血，其中以關節、肌肉出血最具特點，也可發生致死性出血。

替代療法是血友病的主要治療方法，包括按需治療和預防治療。按需治療是指在出血發生後，根據患者的實際情況輸注凝血因子製品；預防治療是通過定期預防性輸注凝血因子製品，使患者體內凝血因子（FⅧ：C，FⅨ：C）水平長期維持在 0.01 U/mL（1%）以上，防止或減少出血的發生，使重度血友病患者儘可能保持相對健康狀態。

在發達國家，由於積極的診斷和治療，患者不管是從預期壽命還是生活質量，都與普通正常人相似。同時發達國家對患者臨床表現異質性和替代治療中所產生的抑制物都有深入的研究。我國作為發展中國家，血友病臨床診治工作與發達國家有很大差距。

我國血友病患者很少能夠得到充分治療，從人均使用人凝血因子Ⅷ角度看，英國2.0IU,美國2.3IU,加拿大2.4IU,德國3.4IU,我國人均不足0.05IU。對於凝血因子的使用，血友病治療的國際標準基本已經能夠做到預防治療，即定期定量注射凝血因子，患者能夠像正常人一樣生活，而國內尚不能做到按需治療，當血友病患者出血不止的時候，還無法保證能夠及時的注射凝血因子來止血。

臨床上，我國每年都有因凝血因子供應不足得不到及時救治的血友病人致殘、死亡事件發生，已引起國家領導層高度重視。

研發思路

人凝血因子Ⅷ研發的難題主要在於成品復溶後易析出不溶性顆粒或/和蛋白，導致產品不合格；比活低，達不到藥典最低標準不低於10IU/ml；收率低，每噸血漿可提取Ⅷ因子約350瓶（200IU）。針對上述難題，研發人員對整個工藝流程進行了設計和改造。針對成品復溶後易析出不溶性顆粒或/和蛋白，對冷沉澱溶解液配方進行了多次調整研究，找出了適宜的溶解液配方。針對比活低，收率低，對鋁膠吸附條件進行了優化研究，找出了最佳吸附pH值、最適宜溫度條件、最合適鋁膠使用量及吸附時間，達到既有效去除雜蛋白，又有效保證Ⅷ因子不流失或少流失；對離子交換層析的緩衝系統、洗滌系統、洗脫系統進行深入研究，確定了精準控制參數，既保證了Ⅷ因子充分純化，又有效的減少了損失。

由於人凝血因子Ⅷ來源於血漿，需保證臨床使用的病毒安全。針對此問題，採用國際先進的雙病毒滅活技術：SD病毒滅活（25±1℃，6小時）和乾熱病毒滅活（100±0.5℃，30分鐘），同時去除脂包膜病毒和非脂包膜病毒，有效保證臨床使用病毒安全。