甲磺酸阿帕替尼片艾坦檢視原始碼討論檢視歷史

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甲磺酸阿帕替尼片艾坦甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）（肝癌），單藥用於既往接受過至少一線系統性治療後失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌患者。

研發背景、研發設計、研發歷程及亮點事件

該產品是恆瑞醫藥歷時10年研發的具有自主知識產權的國家1.1類創新藥，2017年進入國家醫保目錄，於2020年12月獲批肝癌二線適應症。上市8年，臨床研究覆蓋20個癌種領域。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用分析

阿帕替尼是新型小分子VGGFR酪氨酸激酶強抑制劑（IC50為10nmol/L），通過高度選擇性競爭細胞內VGGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號傳導，從而發揮抗腫瘤血管生成的作用；高劑量情況下還可以抑制PDGFRβ、c-Kit、c-SRC和Ret酪氨酸激酶的活性。在肝癌方面，阿帕替尼可以通過上調p53、caspase-3、caspase-8的RNA表達的方式抑制人肝癌細胞株HepG2的生長和遷移,且抑制作用與細胞本身的VGGFR-2表達水平呈正相關。

長期毒性：大鼠26周長期毒性研究（5，15，50 mg/kg/天）顯示本品無毒性反應劑量為5 mg/kg（雌鼠）和15 mg/kg（雄鼠）。毒性反應劑量為15 mg/kg（雌鼠）和50 mg/kg（雄鼠）。

毒性反應包括雌性大鼠白細胞升高及提前出現早期慢性進行性腎病樣的形態學改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降及肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復外，其它改變在停藥後基本恢復；犬39周長期毒性研究（20，60，120 mg/kg/天）顯示，僅20 mg/kg 1 條雄性犬精子生成障礙，其它均未見藥物相關性的變化，恢復期也未見異常改變，劑量≤20 mg/kg 為安全劑量。

遺傳毒性：鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗顯示本品無遺傳毒性。

生殖毒性：SD大鼠於妊娠第6~15天灌胃給予本品16 mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發育延遲並有致畸效應，但無母體毒性。對胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為4 mg/kg。

本品尚未進行致癌性研究。

本品的不良反應（發生率≥５％）包括血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少和血小板減少）和非血液學毒性（高血壓、蛋白尿、HFSR等）。其中常見的重要不良反應為高血壓、蛋白尿和HFSR。其他不良反應還有出血、乏力、腹瀉、感染、呼吸困難、聲音嘶啞、皮膚白化症以及 皮疹等，但均程度輕微、可控，經過支持對症處理後可以緩解。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

一項針對HCC的Ⅱ期多中心研究證實不同劑量組阿帕替尼對於初治、基礎狀況良好的晚期HCC臨床有效率基本相同；兩組DCR分別為48.6％、37.3％（Ｐ＞0.05），ORR分別為8.6％、０（Ｐ＞0.05）；兩組不良事件發生率也基本相似上述阿帕替尼治療肝癌的Ⅱ期研究結果可與索拉非尼的Ⅱ期結果相媲美，兩者mTTP基本相同，而阿帕替尼的mOS還具有一定的優勢。