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鹽酸非索非那定片藥理作用 鹽酸非索非那定是一種選擇性 H1 受體拮抗劑，是特非那定的主要活性代謝 物，具有抗組胺活性。鹽酸非索非那定的兩個對映體顯示大致均等的抗組胺劑作 用。大鼠放射性標記組織分布研究顯示，非索非那定不能通過血腦屏障。 毒理研究 遺傳毒性 鹽酸非索非那定體外細菌回復突變試驗、CHO/HGPRT 正向基因突變試驗、 大鼠淋巴細胞染色體畸變試驗以及體內小鼠骨髓微核試驗，結果均為陰性。 生殖毒性 雄性生育力研究中，大鼠交配前63天開始給予特非那定50、150和300mg/kg/ 天（以鹽酸非索非那定計，暴露量為人用最大推薦劑量[MRHD]的4倍），未觀察 到對雄性大鼠生育力的不良影響。圍產期發育毒性研試驗中，雄性和雌性大鼠經 口給予特非那定50、150和300mg/kg/天，雄性大鼠從交配前81天開始給藥持續至 交配期，雌性大鼠從交配前14天持續至幼仔離乳，經口給藥劑量50 mg/kg/天（以 鹽酸非索非那定計，暴露量為MRHD的0.5-1倍），未見胚胎-胎仔毒性，≥150 mg/kg/ 天（以鹽酸非索非那定計，暴露量為MRHD的≥3倍）觀察到劑量依賴性的胚胎着 床數量減少和着床後丟失增加，這些不良反應與母體毒性、體重增加減少和食物 消耗減少相關。 小鼠經食物給藥生育毒性研究中，雄性小鼠在交配前28天持續至整個交配過 程給予鹽酸非索非那定，雌性小鼠在交配、妊娠至離乳前14天給予鹽酸非索非那 定，經口平均給藥劑量達4438 mg/kg/天（暴露量為MRHD的13倍），未見對雌雄 動物生育力的影響。 在胚胎-胎仔發育毒性研究中，孕鼠在器官發生期間經口給予特非那定30、 100和300 mg/kg/天（以鹽酸非索非那定計，暴露量AUC為MRHD的4倍），均未 觀察到對胚胎髮育的不良反應 在器官發生期，孕兔經口給予特非那定 30、100 和 300 mg/kg/天（以鹽酸非 索非那定計，暴露量為 MRHD 的 30 倍），未觀察到對胚胎-胎仔的不良影響，高 劑量組（暴露量為 MRHD 的 30 倍）可見孕兔出現食物消耗減少、母體體重下 降及死亡等母體毒性。在一項生育力、圍產期毒性試驗中，雌性小鼠從交配前持 續至離乳前經口給予鹽酸非索非那定 925、1889 和 3730 mg/kg/天（最大暴露量 為 MRHD 的 15 倍），均未觀察到對胚胎-胎仔不良影響。 致癌性 在小鼠 18 個月和大鼠 24 個月的研究中，經口給予鹽酸非索非那定 150mg/kg （分別為推薦成人 180mg 和兒童 60mg 最大口服劑量下暴露量的 3 倍或 5 倍）， 未觀察到致癌性。

該藥物臨床試驗數據與結果分析

季節性過敏性鼻炎 成人：在患季節性過敏性鼻炎的 12 至 68 歲受試者（n = 1634）中進行的 3 項 2 周、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗中，服用鹽酸非索非那定 60 mg 每日 2 次顯著性降低症狀體徵總評分（與安慰劑相比，打噴嚏、流鼻涕、鼻 /上齶/喉嚨發癢、眼睛發癢/含水/發紅的個體評分總和）。在首次服用60 mg 劑量 後觀察到症狀評分的降低具有統計學顯著性，並且在整個 12 小時間隔內維持效 應。這些研究中，服用鹽酸非索非那定較高劑量 240 mg 每日 2 次時，症狀體徵 總評分無進一步降低。 在患季節性過敏性鼻炎的12 至 65 歲受試者（n = 863)中進行的一項 2 周、 多中心、隨機、雙盲臨床試驗中，服用鹽酸非索非那定 180 mg 每日 1 次顯著性 降低症狀體徵總評分（與安慰劑相比，打噴嚏、流鼻涕、鼻/上齶/喉嚨發癢、眼 睛發癢/含水/發紅的個體評分總和）。雖然一些亞組中受試者人數很少，但按照性 別、年齡和人種定義的受試者亞組中，鹽酸非索非那定的效應沒有顯著性差異。 在環境暴露單位中暴露於豚草花粉的季節性過敏性鼻炎患者單次服用鹽酸非索 非那定 60 mg 後，觀察到降低症狀體徵總評分（排除鼻充血）的起效時間為 60 分鐘。在使用ALLEGRA 60 mg 膠囊進行的 1 項臨床試驗以及使用 ALLEGRA-D 12 小時緩釋片進行的 1 項臨床試驗中，在 1 至 3 小時內觀察到起效。 慢性特發性蕁麻疹 在患慢性特發性蕁麻疹的 12 至 70 歲受試者（n = 726）中進行的2 項 4 周、 多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，比較了不同劑量的鹽酸非索非那 定片劑（20mg、60mg、120mg 和更高劑量，每日 2 次）與安慰劑。通過平均瘙 癢評分（MPS）、平均風團數（MNW）和平均症狀體徵總評分（MTSS、MPS 和 MNW 評分的總和）的顯著性降低來證明療效。儘管所有劑量均顯著性優於安慰 劑，但在整個 4 周治療期間，鹽酸非索非那定劑量≥60 mg，每日 2 次治療時，症 狀減輕更多，並且效應持續。然而，觀察到 120mg 或更高劑量鹽酸非索非那定 每日 2 次給藥相對於 60 mg 每日 2 次給藥而言，在減少症狀評分方面沒有額外 獲益。在按性別、年齡、體重和人種定義的各受試者亞組中，鹽酸非索非那定的 效應均無顯著性差異。 在患有慢性特發性蕁麻疹的 12 歲及以上受試者（n = 259）中進行的一項 4 周、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，鹽酸非索非那定 180 mg 每日 1 次給藥顯著降低了風團的平均數目（MNW）、平均瘙癢評分（MPS）和平 均症狀體徵總評分（MTSS，MPS 和 MNW 評分的總和）。 在 24 小時給藥間隔結束時觀察到平均風團數目和平均瘙癢評分的減少相似。 鹽酸非索非那定 180 mg 與安慰劑相比，引起的症狀減輕程度較高。鹽酸非索非 那定 180 mg 治療 1 天內證實有改善，並且在整個 4 周治療期內維持效應。在按 性別、年齡和人種定義的各受試者亞組中，鹽酸非索非那定的效應均無顯著性差異。