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組蛋白去乙酰化酶抑制劑

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組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACI)，簡稱HDACIs，是一類化合物，有干擾與組蛋白去乙酰化酶的功能。 組蛋白去乙酰化酶抑制劑通常可分為兩大類:NAD + -依賴性酶和Zn2 +依賴性酶。Zn2+依賴性蛋白酶包括HDACsI、II、IV亞族;NAD + -依賴性酶主要是HDACs III亞族。組蛋白去乙酰化酶抑制劑通過增加細胞內組蛋白的乙酰化程度，提高 p21等基因的表達水平等途徑，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞分化和(或)凋亡。組蛋白去乙酰化酶抑制劑已成為腫瘤靶向治療的研究新熱點，其對腫瘤細胞遷移、侵襲、轉移的抑制作用和抗腫瘤血管生成作用也被證實。

簡介

組蛋白去乙酰化酶抑制劑通過控制DNA纏繞於組蛋白的鬆緊程度來發揮作用。組蛋白去乙酰化酶通過組蛋白的去乙酰化(去除乙酰基)，使DNA更緊地纏繞在組蛋白上，從而導致這些DNA不易被基因轉錄因子接觸。結果導致與細胞分化、細胞周期阻滯、腫瘤免疫、受損細胞凋亡等有關的蛋白的表達受到抑制。這些因素都會促使癌症的發展。組蛋白去乙酰化酶抑制劑能有選擇性地恢復這些癌症抑制因子和其它抗癌基因的表達。組蛋白去乙酰化酶抑制劑還可以間接地抑制血管生成因子的表達，幫助阻斷對腫瘤的血液供應。

評價

IPF是一種慢性進展性、生存期短且病因不明的肺部疾病。肌成纖維細胞活化、增殖、分化是致纖維化的關鍵因素，轉化生長因子β1( TGF-β1)是主要的促纖維化因子。研究表明TGF-β1在體內外均可促進成纖維細胞分化為肌成纖維細胞(通過 SMAD2、SMAD3磷酸化途徑)及上皮細胞轉化為間質成分(通過調節因子AKT磷酸化途徑)，引起特徵性α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、Ⅰ型膠原表達增加及纖維組織的收縮反應，而敲除HDAC4基因可阻斷TGF-β1介導的AKT磷酸化途徑。 Guo等的實驗結果提示TSA主要通過下調HDAC4表達、抑制調節因子 AKT磷酸化途徑，減少α-SMA及Ⅰ型膠原轉錄及表達，從而起到抗纖維化作用，但TSA無法抑制SMAD2及 SMAD3磷酸化途徑。研究發現在環氧化物酶2(COX-2)作用下，前列腺素Ez (PGE2)可抑制肌成纖維細胞增殖及抑制膠原mRNA的轉錄，降低膠原水平而起到抗纖維化作用。Coward等的研究表明，與對照組相比，IPF患者肺成纖維細胞經TGF-β1(2 ng/ml)處理後測得COX-2 mRNA轉錄因子與啟動子結合能力受損，由HDAC1、HDAC2、HDAC3構成的相關轉錄遏阻，物複合體含量明顯增加，COX-2 mRNA啟動子的組蛋白H3、H4去乙酰化酶含量明顯降低，COX-2mRNA水平明顯下降， PGE2含量也明顯減少。當IPF患者肺成纖維細胞同時經HDACi(10 μmol/LSAHA或10 nmol/L LBH589)及TGF-β1抑制劑處理後，COX-2 mRNA啟動子的組蛋白H3、H4乙酰化酶明顯升高，可維持COX-2正常表達，減輕肺組織的纖維化程度。