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大量的现代哺乳动物[[化石]]最早出现于始新世早期。在始新世开始之初，一些新哺乳动物群到达北美。这些原始的哺乳动物，如[[偶蹄类]]动物，奇蹄类动物和灵长类动物，特征是细长的四肢，有抓取物体的能力，可以透过鉴别[[牙齿]]来区分它们的食性。小型化是主要发展趋势，始新世所有新产生的哺乳类动物都是小型的，重量轻于10千克；且基于牙齿尺寸的关系，始新世的哺乳动物的体型只有原始的古新世哺乳动物的百分之六十。它们的体型也比其后的哺乳类动物小。人们认为始新世时期较高的温度比较适宜小型哺乳类动物的生存，因为较之大型哺乳类动物，小型哺乳类动物更容易解决散热的问题。