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2003年，德普在迪士尼电影《加勒比海盗》中饰演“杰克船长”，并凭该角首次获得奥斯卡金像奖最佳男主角提名。2004年，德普与凯特·温斯莱特合作的《寻找梦幻岛》使他再次入围奥斯卡金像奖最佳男主角提名。2005年，德普分别与蒂姆·波顿合作了《查理和巧克力工厂》和动画电影《僵尸新娘》。2007年，约翰尼·德普主演电影《理发师陶德》使他第三次获得奥斯卡金像奖最佳男主角提名。2010年，约翰尼·德普与导演蒂姆·波顿合作3D真人动画电影《爱丽丝梦游仙境》。2011年，德普在工业光魔制作的动画电影《兰戈》中再次献声。

2012年，德普入选《纽约时报》旗下Vulture网站评出的好莱坞最具价值明星TOP100，排名第三。2015年，约翰尼·德普收入3000万美元，居福布斯全球演员富豪榜排名第12位。2016年，约翰尼·德普以4，800万美元（约3.7亿港元）排《福布斯》全球十大最高收入男星第五。