四環黴素

四環黴素（英語：Tetracycline，/ˌtɛtrəˈsaɪkliːn/，INN），又稱四環素，一種聚酮類廣譜抗生素藥物的泛稱，這類藥物由鏈黴菌屬放線菌門細菌所產生，基本化學結構均由四個環接合而成，可用於對抗多種細菌感染。最早被使用於治療霍亂，現代一般用於治療粉刺、酒槽鼻。有許多藥物都是由四環黴素衍生而來，這些藥物被統稱為四環素類抗生素。

命名

四環黴素類抗生素最早被發現的四環黴素類抗生素為金黴素(chlortetracycline)，是從圈環鏈黴菌(Streptomyces aureofaciens)分離出來；之所以稱為四環黴素類，是因為其化學結構皆具有四個碳化氫環。四環黴素對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、化膿性鏈球菌、淋球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、產氣桿菌、志賀菌屬、耶爾森菌、單核細胞李斯特菌等有較強抗菌活性；對立克次體、支原體、衣原體、放線菌等也有較強作用。但因為近年抗藥性細菌的出現，已經使得其臨床應用減少許多。這類藥物由鏈黴菌屬放線菌門細菌所產生，可用於對抗多種細菌感染。

歷史

1948年開始應用於臨床治療。對許多當時難以治癒的疾病都展現出十分驚人的治療成效。比如通過蚊蠅傳播的惡性瘧疾患者在服用四環素藥物4天後即可明顯好轉；還可用於獸醫臨床上治療腸道多種病原菌的感染，顯著提升了畜禽存活率和畜牧業的經濟效益。

法國微生物學家安德（André Michel Lwoff）1956年給妊娠期的哺乳動物注射用氚標記的四環素，追蹤發現四環素可以突破胎盤屏障到達胎兒的骨骼中。貝維蘭特等人通過進一步實驗證明了四環素會抑制骨骼的形成。尤其在牙齒發育時期容易造成牙組織的鈣化控制，也就表現為牙著色和發育不全。在牙發育礦化期（即懷孕中後期、嬰兒和8歲以下兒童）服用的四環黴素類藥物，可被結合到牙組織內使牙著色。這是因為四環素族藥物進入人體後容易在牙本質和牙釉質中形成堅固的四環素鈣複合物。而四環素族本身有顏色，如四環素呈淺黃色，去甲基金黴素呈鎘黃色，土黴素呈檸檬黃色。在日光或紫外線下也會促使四環素降解變色。在嬰兒早期形成外層牙本質時，用藥影響最大。包括 Sumycin，Tetracyn，與Panmycin等商標藥物，其成份都是屬於四環黴素。被列於世界衛生組織基本藥物名單中，被視為基本醫療衛生制度中所需藥物清單之一。

作用機制

四環黴素能夠特異性與30S核醣體中的亞基的A位置結合，阻斷氨基醯-t-RNA與核醣體中的A位置結合，從而抑制肽鏈的增長和影響細菌或其他病原微生物的蛋白質合成。四環素對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、化膿性鏈球菌、淋球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、產氣桿菌、志賀菌屬、耶爾森菌、單核細胞李斯特菌等有較強抗菌活性；對立克次體、支原體、衣原體、放線菌等也有較強作用。現在一般不用於細菌感染，主要用於立克次體病、布氏桿菌病、淋巴肉芽腫、支原體肺炎、螺旋體病、衣原體病等。

四環黴素的抑菌作用機轉在於抑制細菌的蛋白質合成；其會連結到細菌30S核糖體(ribosome)的16S核糖體核糖核酸(rRNA)上，進一步抑制轉運核糖核酸(tRNA)的接合作用。此外，四環黴素亦可結合基質金屬蛋白酵素(Matrix metalloproteinases)，進而抑制其作用。目前細菌可對四環黴素產生抗藥性的機轉在於：產生可去除四環黴素活性的蛋白酶、產生可將四環黴素排出菌體的運送蛋白、或產生可保護核糖體的蛋白質。

由於四環黴素結構中有許多的羥基（－OH ），在人體內會結合許多二價或三價的金屬離子（如鈣離子、鐵離子），因此在服用四環黴素的過程中，避免同時服用含有二價或三價陽離子藥物或食物（如：胃藥、鈣片、鋁制酸劑、鎂鹽、鐵劑、奶製品或 sucralfate 等）以免這些金屬離子會與四環黴素結合而排出體外，進而降低療效。同時由於四環黴素具有光敏感性，因此在服用之後應避免直接日曬，外出時應做好防曬措施。此外，服用四環黴素也有可能會造成牙齒呈現黃色或灰色。

一般而言，在藥物化學領域當中，有關新型抗生素的發展與發現，往往受限於「化學合成（chemical synthesis）」的高難度障礙。怎麼說呢，我想大家應該都聽過「四環黴素（Tetracycline）」或是紅黴素（Erythromycin）這類抗生素名字吧？因為通常這類從天然界中得到的抗生素往往都具有相當複雜的骨架結構，也因此大大的增加了人工合成的難度與挑戰。當然相對的，以化學合成的方式製備這類抗生素所需要投入的金錢與時間就極其驚人。

適應症

恙蟲病治療藥物

恙蟲病與武漢肺炎比較表。圖片來源:高燒頭痛惡寒恙蟲惹的禍

四環黴素目前主要用於治療由立克次體(Rickettsia)、披衣菌(Chlamydia)、布氏桿菌(Brucella)、螺旋桿菌(Spirochaetes)等所引起的疾病。此外，四環黴素還可用於預防瘧疾(malaria)，治療炭疽病(Anthrax)、鼠疫(Plague)、兔熱病(Tularemia)、及退伍軍人病(Legionnaires' disease)等疾病。恙蟲病的治療，首選抗生素為四環黴素藥物治療，經妥善治療後，症狀通常會於48小時內獲得改善，若未適當治療，致死率高達60%。因此特別提醒抗生素需依照醫囑指示服藥，否則容易產生抗藥性^[1]。

痤瘡(青春痘)及眼科感染

四環黴素的局部用藥，主要用於治療痤瘡(acne：又名青春痘)以及玫瑰斑(rosacea：又稱酒槽鼻)等皮膚疾病及眼科感染疾病。可抑制初油酸桿菌的繁殖，降低細菌量，使油脂不易被分解為游離脂肪酸，較不易產生發炎反應。

口服四環黴素類(tetracycline)抗生素，殺菌且兼具抑制毛細孔發炎的功能，可抑制毛囊皮脂腺內的細菌繁殖，進而減少痤瘡生成，依照病情嚴重程度，給予不同的四環黴素類藥物，tetracycline 500mg，每日二次、minocycline 50mg，每日二次，或100mg，每日一次、doxycycline 100mg，每日二次。四環黴素應避免與含有鋁、鎂、鈣的制酸劑，氧化鎂、鐵劑、鈣片及乳製品食物併服，以免降低口服吸收率，影響治療效果，其中doxycycline 半衰期長，效力較強，吸收較不受食物干擾，且經腸胃道排除，腎功能不全者，不需調整劑量，為優先建議選擇之藥品。紅黴素(erythromycin)、克林達黴素(clindamycin)、西地酸素(fusidic acid 2%)、磺胺類藥物(sulfonamides)，亦是青春痘治療上常見用藥^[2]。

其他用途

四環素可以被骨頭吸收，因此在活體組織切片的生理檢查中，也被用來當成標記骨頭生長速度之用。四環素可分泌到乳汁，可透過胎盤進入胎兒體內，引起子代的不良反應。

禁忌症

8歲以下小兒禁用。
孕婦及哺乳期婦女禁用。

不良反應與副作用

1.食道刺激、灼傷、潰瘍：服藥時需併用大量開水，確定將藥劑送入胃部，避免doxycycline停留於食道，造成食道潰瘍。
2.光敏感性(photosensitivity)：四環黴素可能會加強皮膚對於紫外線的敏感性，在三種四環黴素中，doxycycline是較常引起光敏感性的藥物，服藥後宜避免日曬。
3. 阻礙牙齒與骨骼發育：孕婦、哺乳婦女、八歲以下的兒童禁止使用。
4. 耳前庭毒性(vestibular toxicity)：此副作用與劑量有關，服用minocycline的人，約35-70%可發生前庭副作用與不適，症狀包括：頭暈(dizziness)、噁心(nausea)、嘔吐(vomiting)、暈眩(vertigo)：感到頭重腳輕、天旋地轉(四周景物繞著自己旋轉)、步態不穩、全身無力，亦可合併耳鳴、噁心感。
5. 肝毒性：發生於高劑量的四環黴素類抗生素，好發於懷孕婦女或原本就有肝臟疾病者，可造成肝功能受損，進而造成肝臟壞死。急性肝壞死：此為較少見的副作用，通常發生於服用tetracycline的懷孕婦女。
6. 藥物過敏：此為罕見的副作用，與個人體質有關，事實上任何藥物(包括中藥、西藥、草藥、補藥等)皆有過敏的可能性。四環黴素的過敏常以血管性水腫、藥物疹等方式表現，雖然通常停藥後即可消除症狀，但建議出現過敏反應時，應立即就醫治療。
7. 若不慎服用過期的四環黴素，會引起腎小管性酸中毒(腎小管性酸血症)，也就是范可尼氏症候群，亦有造成系統性紅斑性狼瘡的案例報告。所以過期或保存不良的四環黴素類藥品應該丟棄，存放時也需注意環境的溫濕度。
8. 長期使用minocycline，皮膚與黏膜部位可能出現藍灰色永久性色素沉著，與牙齒變色的副作用。