奧氮平口溶膜案例

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奧氮平口溶膜案例奧氮平口溶膜案例-【雙相情感障礙的躁狂發作】,奧氮平口溶膜是齊魯製藥自主研發的2.2類改良型新藥，2021年1月獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，用於精神分裂症和雙相情感障礙的躁狂發作。患者服藥後可在口腔內快速溶化，隨唾液進入體內，能夠避免精神分裂症患者用藥時的藏藥和吐藥現象，有效改善精神病患者臨床用藥的依從性，從而更好地確保臨床療效，為國內精神疾病患者提供了一種新的、更加便捷的用藥選擇。

案例關鍵詞：奧氮平 口溶膜 精神分裂 依從性

目錄

研發背景、設計、歷程及相關新技術應用情況

奧氮平是一種非典型抗精神分裂症藥物，適用於精神分裂症、中度到高度躁狂的治療和預防雙相情感障礙的復發。已上市的口服製劑包括奧氮平片和奧氮平口崩片，但是對於精神病患者來說，口服給藥相對困難。奧氮平片用藥期間常因精神病患者的依從性差，出現藏藥和吐藥現象，影響療效。而奧氮平口崩片為凍乾片，製備工藝複雜，需要特殊設備，凍干工藝生產周期長，能耗大；同時其在儲存、運輸及使用過程中發生碎裂式破損的風險較大，影響給藥劑量的準確性和臨床療效。

口溶膜製劑具有不需用水送服，給藥方便，溶解迅速，能有效改善精神病患者的臨床依從性，防止患者拒絕服藥、藏藥，從而提高臨床有效率等優點，且具有工藝操作方便，易於工業化等特點。

為進一步滿足精神病患者用藥需求，解決現有奧氮平口服製劑在臨床應用或工業化方面存在的問題，齊魯製藥有限公司於2013年立項開發奧氮平口溶膜，規格為5mg和10mg。選擇Eli Lilly Nederland B.V.公司的奧氮平口崩片進口原研藥作為參比製劑，進行了參比製劑備案和奧氮平口溶膜藥學研究，藥學質量一致。

2016年4月獲得臨床試驗批件。

2018年12月進行了兩個規格各三批產品的工藝驗證，開展了口腔黏膜刺激性試驗，並委託濟南市中心醫院開展了人體生物等效性試驗研究並評估了安全性。

2019年9月按照化藥藥品2.2類申報生產。

2020年10月接受國家藥品監督管理局現場檢查，並於2021年1月獲得生產批件。

奧氮平口溶膜是按照化藥2.2類開發的改良型新藥，可在口腔內快速溶化，隨唾液進入體內，能夠避免精神分裂症患者用藥時的藏藥和吐藥現象，有效改善精神病患者臨床用藥的依從性，從而更好地確保臨床療效，為患者提供順應性更佳的藥物選擇。此外，奧氮平口溶膜作為齊魯製藥有限公司首個口溶膜製劑，在實施過程中開展了多項創造性探索，突破了多項關鍵技術難題，最終建立了適用產業化的工藝路線和國內外領先的生產線，堪稱業內高速度、高質量、高效率藥物研發的典型案例。本項目的研發、產業化及獲批上市，為企業積累了豐富的口溶膜開發經驗，為後續產品的持續開發奠定了基礎。

該藥物作用機制、作用靶點、毒副反應等藥理作用特點與優勢分析

奧氮平與其它治療精神分裂症的藥物一樣，作用機制尚不清楚。但是，奧氮平治療精神分裂症的作用可能是通過對多巴胺和5-羥色胺2(5-HT2)的拮抗作用。奧氮平治療與Ⅰ型雙相情感障礙有關的急性躁狂或混合發作的機理尚不清楚。

奧氮平與以下受體有高親和力：5-羥色胺2A（5HT2A）、5-羥色胺2C（5HT2C）、5-羥色胺6（5HT6）受體（Ki分別為4、11、5nM），多巴胺D1-D4受體（Ki為11-31nM），組胺H1受體（Ki為7nM），腎上腺素能α1受體（Ki為19nM）。奧氮平與5-羥色胺3（5HT3）受體（Ki為57nM）、毒蕈鹼M1-M5受體（Ki分別為73、96、132、32、48nM）有中等親和力。奧氮平與GABAA、BZD、腎上腺素能β受體親和力弱（Ki>10μM）。

臨床試驗中報道的與使用奧氮平相關的最常見（發生於≥1 %的患者）的不良反應有嗜睡，體重增加，嗜酸粒細胞增多，催乳素、膽固醇、血糖和甘油三酯水平升高，糖尿，食慾增加，頭暈，靜坐不能，帕金森症，白細胞減少，中性粒細胞減少，運動障礙，體位性低血壓，抗膽鹼能作用，肝轉氨酶短暫無症狀性升高，皮疹，乏力，疲勞，發熱，關節痛，鹼性磷酸酶增高，γ-穀氨酰轉肽酶增高，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水腫。

除了對多巴胺和5-HT2的拮抗作用外，奧氮平對其他受體的親和力可以解釋其某些其他的治療作用和副作用。奧氮平的抗膽鹼能作用可能是由其拮抗毒蕈鹼M1-5受體的作用引起的。奧氮平的嗜睡作用可能是由其拮抗組胺H1受體的作用引起的。奧氮平的直立性低血壓的作用可能是其拮抗腎上腺素能α1受體的作用引起的。