白塞病
白塞病 白塞病（Betch’s disease，BD）是一種全身慢性疾病，基本病理改變為血管炎。臨床以復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚和眼部病變最為常見，但全身各臟器均可受累。白塞病又稱絲綢之路病，因為這一疾病在日本、中國、土耳其、伊朗等地的發病率較高，發病範圍與古代絲綢之路的線路基本吻合。該病雖較為罕見，但容易導致全身各個系統的病變，嚴重的會致人完全失明、腦萎縮甚至死亡。
目錄
基本簡介
白塞病是一種全身性免疫系統疾病，可侵害人體多個器官，包括口腔、皮膚、關節肌肉、眼睛、血管、心臟、肺和神經系統等，主要表現為反覆口腔和會陰部潰瘍、皮疹、下肢結節紅斑、眼部虹膜炎、食道潰瘍、小腸或結腸潰瘍及關節腫痛等，需要規律的藥物治療，包括各種調節免疫的藥物，不治療則預後不好，嚴重者危及生命。 該病的早期症狀主要是反覆口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼睛發炎、關節疼痛、皮疹等，一般的口腔潰瘍只要休息好多吃些水果和蔬菜就能自愈。如果發現口腔潰瘍一直反覆，一個月內復發好幾次就要當心了。在反覆口腔潰瘍的同時如果還伴有關節疼痛、眼睛發炎等症狀，建議最好到醫院風濕科檢查是否患上該病，以免耽誤治療時機，造成不可挽回的損傷。
症狀體徵
主要指征 ①反覆發作的阿弗他口腔黏膜潰瘍； ②皮膚結節樣紅斑、皮下栓塞性靜脈炎、毛囊炎樣皮疹、皮膚對刺激過敏； ③生殖器潰瘍； ④反覆發生的前房積膿性虹膜睫狀體炎及(或)脈絡膜視網膜炎。 次要指征 ①關節紅腫疼痛；②消化道病變；③附睾炎；④栓塞性血管病、動脈瘤；⑤中樞神經系統病(腦幹綜合徵、腦膜腦炎綜合徵等)。 在病程經過中，以上4項指征全部出現者稱為完全型；出現其中3項，或雖無3項，但有復發性前房積膿性虹膜睫狀體炎、壞死性視網膜血管炎伴有口腔黏膜潰瘍等另一項指征者，稱為不完全型。 所有Behcet病患者中，有眼病變者約70%～85%。以眼病變為主要表現者，稱眼型Behcet病。眼病變中雖復發性前房積膿性虹膜睫狀體炎為經典表現，但以脈絡膜視網膜血管炎為主症者也並不少見，有時因眼球前段炎症而被忽略。 眼病變一般發生於其他器官炎症之後1、2年，也有首先出現者。因眼病就診的患者，除畏光、流淚、疼痛、視力下降等症狀外，尚有睫狀充血、灰白色KP；較稀薄的前房積膿，可隨體位轉變而緩慢改變其液平面，亦可在無睫狀充血等情況下突然出現，並能自發消失；虹膜後粘連、晶狀體瞳孔領被色素或滲出物遮蓋等體徵。少數病例還可見到虹膜角膜角的圓形黑色沉着物。如果眼底能窺見，則有玻璃體混濁，尤其下方灰白色疏鬆的團塊狀混濁；脈絡膜視網膜滲出、出血、視網膜血管充盈迂曲，甚至表現主幹或分支靜脈阻塞等；視盤充血水腫，邊緣出血等也時有發現。FFA可見廣泛的脈絡膜視網膜及視盤周圍熒光滲漏，也可因毛細血管阻塞而出現無灌注區，因FFA能誘發靜脈炎症反應，非不得已時儘量避免此項檢查。 眼部炎症常因治療或自行緩解而減輕，但不能完全靜止。易反覆發作，發作有一定的周期性。每發作一次，病情加重一次。如此頑固遷延，往往長達數年之久，甚至在20年以上。終因繼發性青光眼、並發性白內障、視神經萎縮等而失明或因眼球遭受嚴重損害致眼球萎縮。自眼病出現至視力喪失一般不超過5年，平均3.36年。除葡萄膜視網膜炎症及由此繼發的種種眼內病變外，有時還可見淺層鞏膜炎。 眼以外的常見病變有： 1.反覆發作的口腔黏膜潰瘍 好發於口唇、頰部黏膜及舌面。潰瘍初起為紅色略高起的斑點，1～2天內變成圓形或類圓形淺潰瘍，有清楚的紅色邊緣，表面有白色或黃白色假膜覆蓋，為2～12mm。潰瘍一般在7～10天癒合，大多不留瘢痕。 2.反覆發作的皮膚結節樣紅斑 多見於上下肢、頸部及面部。紅斑輕度隆起，有皮下硬結及壓痛。10～14天趨於消失，消失處遺留色素沉着。皮膚病變的另一特點是對針刺等刺激非常敏感。在針刺或劃痕處皮膚出現紅腫硬結，甚至形成膿皰。 3.反覆發作的生殖器潰瘍 好發於陰囊、陰莖、陰唇，亦可發生於陰道及肛門周圍。潰瘍比口腔黏膜潰瘍要深，癒合後留有瘢痕。 4.反覆發作的多關節炎 最多見於膝關節，踝、肘、腕關節次之。關節紅腫疼痛，大多為非對稱性。 此外，全身大、中、小血管炎症，特別是四肢淺或深層血栓性靜脈炎；消化道與中樞神經系統病變有時也可出現。
用藥治療
眼局部按葡萄膜炎常規處理。糖皮質激素局部給藥，如0.5% 地塞米松眼水頻頻點眼，睡前加用其眼膏。全身給藥以口服為宜，儘量避免靜脈給藥。原則上應大劑量短期使用，緩解後遞減漸停。與免疫抑制藥聯合應用，不僅可以增進療效，而且還能減少各自的劑量和副作用。 關於免疫抑制藥的選擇意見不一。在環磷酰胺(cyclophoshpamid)、硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(瘤可寧，chlorambucil)等烷化劑免疫抑制藥中，以苯丁酸氮芥療效最佳。開始日劑量為0.1～0.15mg/(kg·d)，持續5～6個月，或在炎症控制3～4個月後逐漸減量，最後減至2mg/d的維持量。整個療程在1年以上。用藥期間應定期檢查血象，若白細胞總數急劇減少，或眼底出現視盤水腫、視網膜出血等不良反應時應停用。另外，瘤可寧可引起不育症，用藥前應獲得患者及其家屬同意。腎功能不良者禁用。日本學者對環孢素的評價較高，認為近年來重症病例之所以減少，與環孢素普遍應用有關。但也必須注意其毒副作用，肝、腎功能不良、降壓藥不能控制的高血壓、妊娠期患者，均屬禁忌，此外，環孢素A易於引起神經系統損害，因此對神經型Behcet病或有神經精神病史者，亦不宜應用。 免疫調節藥左旋咪唑(levamisole)對口腔黏膜潰瘍、白細胞趨化因子抑制劑、秋水仙鹼對皮膚結節樣紅斑各具特點。對伴有這些眼以外病變的患者，可選擇使用。 本病多器官損害的病理基礎是血管周圍炎及血管內膜炎。實驗室檢查纖維蛋白溶解活性下降，凝血功能亢進，血液中免疫複合物增高，容易發生脈絡膜血管及視網膜靜脈血管阻塞等。因此，纖維溶解酶原激活劑、血小板凝集抑制劑等，視病情需要給藥；無效時試行血漿置換療法(plasmapheresis)。 由本病所致的視盤、視網膜新生血管以及視網膜靜脈或毛細血管阻塞是否可做光凝治療，玻璃體積血與嚴重炎症滲出時是否可作玻璃體切割術等問題，學者們有意見分歧，目前尚無定論。
飲食保健
以清淡為宜，少量多餐，花樣多變，高熱量、高蛋白、高維生素易消化無渣流質飲食，少食辛辣刺激性的食物。在口腔潰瘍期給予流質飲食，如牛奶、肉湯等，避免過硬、過熱及刺激性食物，以免損傷或加重口腔潰瘍而引起疼痛，應鼓勵患者少量慢食，增加營養，增強體質，促進恢復。
病理病因
本病屬於免疫功能紊亂性疾病，屬於血管炎的一種。患者對於自身器官組織的免疫反應亢進，對外界病原體的免疫反應減弱。確切病因不明。現有資料認為環境污染與遺傳因素與本病的發生和發展相關。 1.環境因素 (1)微生物感染：單純皰疹病毒、丙型肝炎病毒、鏈球菌sanguis、結核桿菌均被疑為可能的病因，然無確切證據。有人認為熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)，一種真核生物進化過程中保留的極為保守而廣泛存在的分子，它們在熱度、與自由基接觸、缺氧、主要營養成分缺乏的刺激下可以由細菌或宿主細胞產生。細菌產生的HSP可以刺激病人的T淋巴細胞。 (2)地理：本病患病率高的人群都位於一個特點的地區，橫跨亞洲，屬當年東西方商業交流的路途。而且同為土耳其人，移居德國後的患病者較歐洲部分的土耳其人低5倍，較亞洲部分的土耳其人低18倍。移居夏威夷後的日本人其患病率低於日本本土者。這些都提示一個未知的與地理環境有關的因素在起作用。 (3)種族：西方白種人的患病率明顯較中東人及黃種人為低。在伊朗境內的土耳其族患病率明顯高於該國的其他民族。伊朗另一少數民族來自古老的稚利安族(白人種族)，罕見BD。 2.遺傳因素 (1)家系調查：BD有家族史者在日本為2%～3%，在土耳其及其他中東國家為8%～34%，大部分為一級親屬。土耳其有報道患者的同胞患病的危險因子達11.4～52.5。說明BD有遺傳的傾向。 (2)遺傳基因： ①HLA-B5(B51)：各國均報道了BD與HLA-B5(B51)有密切相關性。在亞洲具此基因的BD患者達81%，日本達55%，對照人群10%～15%，相對危險性6.7。歐洲10個國家BD者的HLA-B5的陽性率為25%～79%，而各自的對照組為3%～28%，相對危險性1.5～10.9。在我國BD患者的HLA-B頻率為37.5%。許多人認為HLA-B*5101(B5的亞型)具有貝赫切特病基因的決定簇(即DAIXXXXXF)，它可能起自身抗原的作用。在有嚴重內臟病變和眼病的BD，HLA-B5(B51)的陽性率較無內臟病變和眼病者為高，因此它也被認為與BD疾病的嚴重性相關。 ②MIC：本基因位於第6染色體HLA-B位點與TNF位點之間，靠近B位點，有亞型A與B。MIC A與BD有關。MIC A在BD中較對照人群明顯升高(前者為74.0%，後者為45.6%)。但有人以為MIC A與B51有很強的連鎖，且其異質性低，因此不像是一個與BD相關的主要基因。MIC A主要由內皮細胞及纖維細胞表達，它刺激T淋巴細胞和NK細胞的活化，因此BD的血管損傷可能與它有關。
疾病診斷
本病需與Reiter綜合徵、Stevens-Johnson綜合徵鑑別。二者均可發生前部葡萄膜炎或結、角膜等眼部炎症，亦可有口腔、生殖器潰瘍及皮膚紅斑、關節炎等與本病相似的全身病變。但Reiter綜合徵無眼底改變；踝及骶髂關節X線攝片有關節損壞；並常有慢性前列腺炎。Stevens-Johnson綜合徵亦無眼球後節炎症；皮膚、黏膜主要為大皰性病變；且多數病例有高熱、劇烈乾咳等呼吸道症狀，與本病不同。 檢查方法 實驗室檢查 1.皮膚刺激試驗 前臂屈麵皮內注射生理鹽水0.1ml，48h出現直徑大於2mm紅色硬結或小膿皰、小丘疹者為陽性，提示中性白細胞趨化性增強，陽性率約40%。 2.C-反應蛋白(CRP)測定 CRP在眼部炎症發作前後均有升高，特別是在發作前不久最明顯；CRP增高同時有中性粒細胞數值增多者，1周內眼病發作的陽性率達86.1%，因此認為測定CRP對預測眼部炎症發作有一定價值。 3.紅細胞沉降速度及白細胞分類 本病發病時，血沉明顯加快。中性粒細胞比值亦顯著增高。 4.病理學檢查 所有受害器官的基本病理改變為血管炎。大多為滲出性，少數為增生性，或兩者兼而有之。急性滲出性病變表現為管腔充血、血栓形成，管壁及其周圍組織纖維蛋白樣變性，並有中性粒細胞浸潤和紅細胞外溢。中性粒細胞核常破碎成核塵。有明顯的水腫、纖維素滲出、膿腫形成。增生性病理所見也無例外 5.有條件或必要時，還可做血清纖維蛋白溶解系統和免疫遺傳學方面(6號染色體短臂)檢查。 其他輔助檢查 1.眼部檢查 裂隙檢查可以發現特徵性的前房積膿，但出現率僅為40%，眼底鏡檢查可見下方玻璃體內雪球混濁，此體徵相對常見。 2.熒光素眼底血管造影檢查 對診斷有很大幫助。Behcet病性葡萄膜炎典型地表現為視網膜血管炎，熒光素眼底血管造影檢查對評價視網膜血管改變有重要價值。它可發現臨床上無任何視網膜、視網膜血管改變的視網膜血管炎，可以動態評價視網膜炎和視網膜血管炎的變化和藥物治療作用，可以監測炎症對視網膜血管和視盤血管損害的範圍及其程度。 Behcet病性葡萄膜炎的熒光素眼底血管造影檢查可發現以下多種改變： (1)瀰漫性的視網膜毛細血管滲漏、視盤血管滲漏和受累大血管的滲漏。 (2)後期視網膜血管壁染色。 (3)視網膜毛細血管閉塞、無灌注區、側支循環形成和視網膜新生血管。 (4)黃斑囊樣水腫、黃斑裂孔、視網膜前膜。 除視網膜改變外，熒光素虹膜血管造影還可發現虹膜血管有熒光素滲漏，提示血-房水屏障功能遭到破壞。
併發症狀
可造成失明，角膜潰瘍，視網膜血管炎，球後視神經炎，可發生眼底出血，玻璃體混濁，青光眼；神經系統損害可發生意識障礙、精神異常、癲癇、感覺障礙等；心血管病變可至動、靜脈阻塞，發生動脈瘤和靜脈曲張，大動脈受累時表現為無脈症；消化道受累可發生潰瘍，穿孔；肺部可發生支氣管瘺或肺梗死等併發症。
預後情況
1.口腔潰瘍有自限性，多於2周左右癒合；反覆發作性，每年至少發作3次以上；繼發性病變實質為血管BD，預後較好。 2.眼部損害占50%～85%，男性一般較易受累，症狀嚴重，預後差。脈絡膜視網膜炎、球後視神經炎、眼底出血或眼底動靜脈炎、視神經萎縮、玻璃體病變，可導致視力嚴重下降甚至失明。 3.常繼發於大動脈阻塞、動脈瘤、出血等，若有實質損害，多局限於病變動脈的供血區。 4.神經BD約占BD患者的20%。原發性實質病變是真正的神經BD，預後差。繼發性病變實質為血管BD，預後較好。 5.消化道損害占8.4%～27.5%。潰瘍單發或多發，平均直徑為2.7cm，可並發穿孔或出血，大多數病人在切除後易復發。 6.肺部損害可因動脈瘤破裂出血及肺膿腫形成造成死亡。
發病機制
BD發病機制涉及細胞免疫和體液免疫。 1.細胞免疫 (1)活化的T細胞出現在患者的局部組織和周圍血中，其中CD4和CD8均有增多，γδT細胞也增多。各個患者T細胞受體TCRβ株升高不一致，即TCRVβ呈多態性，說明T細胞升高是由多種不同抗原促發的。由於周圍血中IL-2和IFNβ是增高的，Th2分泌的細胞因子IL-4和IL-10呈低水平，因此BD屬Th1占優勢的細胞免疫反應。而血循環中的致炎性細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-8也是增高的。 (2)中性粒細胞的反應是一非特異性的細胞反應，在本病中有一定作用，如本病中出現的非細菌性化膿性毛囊炎、針刺反應、前房積膿均顯示有大量中性粒細胞的浸潤、活化和功能亢進。來自BD患者的中性粒細胞具有產生大量過氧化物和溶酶體酶及加強趨化作用的能力，以致造成組織損傷。中性粒細胞的活化可能與致炎性細胞因子的促發有關。 (3)內皮細胞 血管內皮細胞襯於血管內壁，為血流提供光滑表面，維持血液正常的流動。也作為滲透膜調節血管內、外的物質交換。近年來發現它能合成、釋放活性物質如血管舒張因子和收縮因子，抗凝血和促凝血因子，促進和抑制血管壁細胞生長因子，防止血細胞粘附於血管壁因子等。當受到刺激(如致炎細胞因子)後，內皮細胞表達的黏附分子增多，有利於血小板和白細胞黏附於其壁，形成血栓。同時白細胞外移，活化釋放導致組織損傷的介質，並擴大了自身組織的損傷。內皮細胞受損後有抗原遞呈，促進炎症反應的作用，目前認為內皮細胞參與了系統性血管炎的發生和發展。然而，由於內皮細胞本身的異質性，不同大小、種類和不同器官的內皮細胞形態、功能不同，解釋了不同血管炎中受損器官和臨床表現的迥異。 2.體液免疫 BD與其他具有已知的自身抗體的瀰漫性結締組織病不同。它與抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞質抗體、抗磷脂抗體的相關性不明顯。近年來的研究認為抗內皮細胞抗體(AECA)與血管炎病有一定相關性，它可以出現在多種血管炎病變中：如原發性血管炎病中的大動脈炎、川崎病、韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎等，繼發性血管炎中的狼瘡腎炎和皮肌炎。在BD中其陽性率為28%。 AECA的靶抗原在各個血管炎中很不相同：在SLE有DNA、DNA-組蛋白、核糖體P蛋白，系統性血管炎有蛋白酶3或髓過氧化酶，在BD的靶抗原尚不明。 AECA與內皮細胞損傷的因果關係尚不明確。但它可以活化內皮細胞，促發補體依賴和(或)抗體介導的細胞毒反應，導致內皮細胞的損傷持續或進一步進展。 3.交叉免疫反應 (1)由於細菌的HSP65和人的HSP60 間有50%以上的氨基酸序列排列相似。又有證明在人黏膜和皮膚有大量HSP60，因此當細菌入侵人體時，易感者通過T細胞對HSP65起了交叉免疫反應，促使黏膜和皮膚HSP60的活化出現口腔潰瘍和皮損。 (2)外界病原體的侵入可引起急性葡萄膜炎及視網膜炎。網膜受損後產生的自身抗原(S-Ag)中部分氨基酸序列(aa 342-355)與HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相共，成為共同抗原決定簇。通過交叉細胞免疫反應，使BD(HLA-B51)和脊柱關節病(HLA-B27)的患者出現反覆發作的葡萄膜炎。 4.凝血機制異常 BD出現血栓性血管炎較其他血管炎為多見。這很可能與內皮細胞損傷有關。由於BD內皮細胞釋放的血漿Ⅷ因子相關抗原vWF高，促進血小板活化並黏附於內皮細胞而血漿纖溶系統受抑(纖溶酶原激活物抑制物升高)和自然抗凝物質(thrombomudulin)減少，均使BD處於凝聚亢進的狀態。另外，又通過血管壁內皮細胞表面的黏附分子和選擇素的受體使白細胞黏附於內皮細胞，更促使血栓的形成及局部血管的炎症反應。 5.病理 BD的主要病理特點是非特異性血管炎(包括不同大小的靜脈、動脈和毛細血管)。在血管周圍有中性多形核細胞、淋巴細胞、單核細胞的浸潤，內皮細胞腫脹，嚴重者管壁彈力層破壞，纖維素樣壞死和免疫複合物在管壁沉積。炎症可累及血管壁全層，形成局限性狹窄和(或)動脈瘤，兩種病變可在同一患者同時交替出現。 本病的另一特點是在不同類型和大小的血管炎基礎上形成由血小板、白細胞黏附於管壁內皮細胞的血栓，使得血管腔狹窄，組織因缺氧而變性和功能下降。
病例介紹
2013年10月，一篇名為《女子口腔潰瘍3年後竟完全失明 「絲綢之路病」是神馬病?》的報道上了各大門戶網站的頭條，報道中的女子趙麗（化名）三年前開始出現反覆的口腔潰瘍，一直以為是上火引起的，好好休息再吃的清淡點就好了，沒想到這潰瘍一折騰就是三年，最終竟然完全失明。 該報道引發了人們對絲綢之路病（白塞病別名）的關注，這種病的起初症狀並不明顯，一般會出現口腔潰瘍這樣容易被忽視的症狀，等累及到眼睛、關節的時候又以為是單純的眼部發炎和關節疼痛，容易造成誤診。而這種病真正的可怕之處是累及全身血管，侵害到口腔、關節、眼睛、腸胃和神經等多個器官。有醫生表示，嚴重的白塞病會累及眼部（眼白塞）、腸道（腸白塞）、神經系統（腦白塞）等。曾有一位患者的白塞病累及腸道，做腸鏡發現腸腔被完全堵住了，原來是血管炎引起的肉芽組織增生，有一顆大菜花那麼大，這是一種嚴重的腸白塞。