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神经母细胞瘤

神经母细胞瘤原图连接图片来源于

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤,是婴幼儿最常见的肿瘤。有将近一半的神经母细胞瘤发生在2岁以内的婴幼儿。神经母细胞瘤约占6-10%的儿童肿瘤,15%的儿童肿瘤死亡率。对于4岁以下儿童,每一百万人口的死亡率为10;对于4-9岁儿童,每一百万人口的死亡率为4例。神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤,可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。其最常见的发生部位是肾上腺,但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。目前已知有少数几种人类肿瘤,可自发性地从未分化的恶性肿瘤退变为完全良性肿瘤。神经母细胞瘤就属于其中之一。[1]

2018年12月7日,学术期刊Science发表了一项可能为治疗神经母细胞瘤的新方法。

目录

疾病简介

不同神经母细胞瘤患者预后差别很大,也即神经母细胞瘤间存在广泛的肿瘤异质性。根据高危因素的不同,神经母细胞瘤可以分为低危组、中危组和高危组。对于低危组神经母细胞瘤患者(最常见于婴幼儿),靠单纯的观察或者是手术治疗往往可以取得很好的效果;但是高危组神经母细胞瘤患者,即使综合各种强化的治疗方案,预后仍然不理想。嗅沟神经母细胞瘤一般被认为起源于嗅神经上皮;其分类至今尚存有争议。因为其不属于交感神经系统,所以嗅沟神经母细胞瘤应属于独立的一类肿瘤,与下文所述的神经母细胞瘤相混淆有所不同。[2]

临床症状

神经母细胞瘤的初发症状不典型,因此在早期诊断有所困难。比较常见的症状包括疲乏,食欲减退,发烧以及关节疼痛。肿瘤所导致的症状取决于肿瘤所处的器官以及是否发生转移。

腹腔的神经母细胞瘤一般表现为腹部膨隆以及便秘;胸腔神经母细胞瘤一般表现为呼吸困难;脊髓神经母细胞瘤一般表现为躯干与肢体力量减退,患者往往会有站立、行走等困难;腿部以及髋部等骨头的神经母细胞瘤可以表现为骨痛以及跛行;骨髓的破坏可以使患者由于贫血所导致的皮肤苍白。大部分神经母细胞瘤(50-60%)在出现临床表现前,已发生广泛转移。原发神经母细胞瘤最常见的发生部位为肾上腺(约占40%);其他原发器官包括颈部(1%), 胸腔(19%), 腹腔(30%),以及盆腔(1%)。另有一些罕见的病例,找不到原发病灶。罕见但具有特征性的临床表现包括脊髓横断性病变(脊髓压迫,占5%), 顽固性腹泻(肿瘤分泌血管活性肠肽,占4%),霍纳综合征(颈部肿瘤,占2.4%),共济失调(肿瘤的旁分泌所致,占1.3%),以及高血压(肾动脉受压或者是儿茶酚胺分泌,占1.3%)。[3]

发病原因

目前关于神经母细胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遗传易感因素被发现与神经母细胞瘤的发病相关。家族型神经母细胞瘤被证明与间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)的体细胞突变(somatic mutation)所导致。此外,在神经母细胞瘤还发现有许多分子突变。N-myc基因的扩增突变在神经母细胞瘤也很常见。其扩增类型呈双向分布:在一个极端为3-10倍扩增,在另一个极端为100-300倍扩增。N-myc基因的扩增突变往往与肿瘤的扩散相关。LMO1基因被证明与肿瘤的恶性程度相关。

由于神经母细胞瘤往往发生于婴幼儿,因此有许多研究集中调查环境危险因素对怀孕以及孕期的影响。例如怀孕期间的是否接触化学危险品、吸烟、饮酒、药物、感染等。但是,这些研究尚未有明确的结果。

鉴别诊断

最终的诊断依赖于术后的病理,但同时也要综合考虑患者的临床表现以及其他的辅助检查结果。

生化检查

将近90%的神经母细胞瘤患者,其血液或尿液里儿茶酚胺及其代谢产物多巴胺高香草酸香草扁桃酸的浓度较正常人群有显著升高。

影像检查

另外一个检测神经母细胞瘤的手段是间位腆代苄胍(meta-iodobenzylguanidine,mIBG)扫描。该检查的分子机理为,间位腆代苄胍是去甲肾上腺素的功能类似物(analog),并可被交感神经元所摄取。当间位腆代苄胍与放射性物质如碘-131或者是碘-123耦联后,即可作为放射性药物而用于神经母细胞瘤的诊断以及疗效监测。碘-123的半衰期为13小时,常作为检测的优选手段;碘-131的半衰期为8天,其在大剂量使用时,可作为治疗复发以及顽固性神经母细胞瘤。[4]

免疫组化学检查

显微镜下,神经母细胞瘤呈现为蓝染的小圆形细胞,菊花形排列。肿瘤细胞围绕神经毡(neuropil)呈菊花形排列,与其他的肿瘤(如视神经母细胞瘤)围绕血管呈菊花形排列有所不同。其他还有一些神经母细胞瘤所特异的免疫组化染色,用以与其他肿瘤(尤因肉瘤,淋巴瘤等)进行鉴别诊断。

肿瘤分期

国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System,INSS)于1986年建立并于1988年进行修订。该系统基于肿瘤的原发器官以及转移情况进行分期。

  • 1期:局限于原发器官,无转移灶;
  • 2A期:次全切除的单侧肿瘤;同侧以及对侧淋

巴结明确无转移

  • 2B期:次全切除或者是全切除单侧肿瘤;同侧淋巴结有明确转移,而对侧淋巴结明确无转移;
  • 3期:肿瘤跨中线侵袭,伴随或未伴随局部淋巴结转移;或者是单侧肿瘤伴有对侧淋巴结转移;或者是跨中线生长的肿瘤并伴有双侧淋巴结转移;
  • 4期:肿瘤播散到远处淋巴结骨髓,肝脏,或者是其他器官(除4S期所定义的器官之外)。
  • 4S期:小于1岁患儿;肿瘤局限于原发器官;肿瘤扩散局限于肝脏,皮肤,或者是骨髓(肿瘤细胞少于10%的骨髓有核细胞)。

始于2005年,全球几个主要的儿童肿瘤研究协作组,开始就1990年至2002年间在欧洲日本美国加拿大以及澳大利亚地区收治的8800例神经母细胞瘤进行回顾性比对研究。根据该回顾性研究的结果,神经母细胞瘤根据风险程度的不同,进行重新分期(INRGSS)。该回顾性研究发现,12-18个月的神经母细胞瘤患儿具有良好的预后;据此,新的分类体系将不具有N-myc突变的12-18个月患儿从以前的高危组,重新划分至中危组。该风险分类体系具体如下:

  • L1期:病灶局限且无影像学确定的危险因素;
  • L2期:病灶局限但具有影像学确定的危险因素;
  • M期:病灶发生转移;
  • MS期:病灶发生特异性转移(同上述的4S期);

新的风险分层体系将基于新的INRGSS分期体系、发病年龄、肿瘤级别、N-myc扩增状态、11q染色体不均衡突变以及多核型因素,将神经母细胞瘤患者分为:极低危组、低危组、中危组以及高危组。

治疗方法

根据上述风险分层,治疗也相应有所不同:

低危组

允许进行观察,并待疾病进展或者有变化后才进行干预;或者进行手术治疗,且往往可以治愈。

中危组

手术切除并辅以化疗。

高危组

大剂量化疗,手术切除,放疗,骨髓/造血干细胞移植,基于13-顺维甲酸的生物治疗,以及基于粒细胞集落刺激生物因子与白介素2的免疫治疗。

疾病预后

经治疗后,低危组患者治愈率超过90%,中危组患者治愈率介于70-90%之间。然而,高危组患者的治愈率仅为30%左右。近年来,随着免疫治疗以及新药物的出现,高危组患者的预后有了一定的提高。

科研进展

德国研究人员可能发现了一种更好的方法来治疗神经母细胞瘤患者,相关研究结果发表在2018年12月7日的Science期刊上。研究人员收集了400多个神经母细胞瘤样品,分析它们的DNA,包括寻找参与维持染色体端粒的基因突变。他们发现这些基因突变与神经母细胞瘤的侵袭性之间存在相关性。低风险的神经母细胞瘤经常缺乏此类基因突变。中度风险的神经母细胞瘤更可能具有此类基因突变。高风险的神经母细胞瘤也具有此类基因突变,但是它们在其他的关键基因通路(比如RAS和/或p53通路)中发生突变。该研究结果可能为治疗神经母细胞瘤提供新的方法,从而为医生提供一种可靠的方法,用于在初步诊断时确定侵袭性肿瘤发生转移的可能性到底有多大。

视频

孩子为什么会得神经母细胞瘤?

参考文献