隐球菌性脑膜炎
隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌感染脑膜和(或)脑实质所致。由于其症状的不典型性及治疗的不规范，误诊率及病死率仍较高。近年来随着广谱抗生素、激素、免疫抑制药的广泛或不适当应用，以及免疫缺陷性疾病及器官移植患者的增加，该病罹患率亦呈增长趋势索。[1]
目录
疾病概述
隐球菌性脑膜炎(神经内科)是由新型隐球菌感染所引起的亚急性或慢性脑膜炎。新型隐球菌在自然界分布广泛，大多从呼吸道吸入，形成肺部病源，经血流播散于全身各器官，30-50%的该病患者有较严重的全身性疾病。本病治疗较为困难，死亡率较高(20-30%)，治疗成功与否与：
- 是否早期治疗；
- 药物对隐球菌的敏感性；
- 病人对药物的耐受性等因素有关。
主要传染源可能是鸽新型隐球菌多由呼吸道吸入；另有约1/3患者经皮肤黏膜、消化道传染。长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者成为该病主要易感人群。当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应健的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。各种年龄均可发病，20～40岁青壮年最常见多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。[2]
疾病病因
隐球菌呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜，广泛存在于土壤、蔬菜牛奶、草地蜂巢及鸽粪中。隐球菌多由呼吸道吸入，可产生一种胞外磷脂酶B，破坏肺泡中的表面活性物质，进而改变肺组织的物理特性，使菌体较易在肺内形成病灶，数月内经血行播散至脑或脑膜，引起炎症反应。
发病机制
国内陈裕充2000年报告，多糖荚膜是构成荚膜毒性的最主要成分，它主要通过介导对吞噬细胞的抑制，减少诱发特异性T淋巴细胞反应。研究发现荚膜厚度与其抗吞噬能力呈正相关，且主要与荚膜多糖的高分子量片断有关。此外，多糖荚膜还通过激活补体、抑制吞噬细胞释放细胞因子IL-6和IL-1β等。抑制机体免疫反应，使菌体逃避宿主防御系统的清除而致病。黑素是隐球菌另一重要致病因子，它的产生与细胞壁的膜结合酚氧化酶有关。大脑中丰富的儿茶酚胺可作为其重要的作用底物，推测可能是隐球菌对中枢神经系统有高度亲和力的原因之一。黑素的毒性作用主要是抗自由基。国外研究发现，一个隐球菌细胞产生的黑素，足以清除大量由激活的巨嗜细胞产生的细胞氧化剂。在体内，它通过清除超氧化物和其他氧化物，保护酵母细胞免受宿主细胞产生的氧化物的破坏。此外黑素还有抵抗紫外线的抗真菌效应、降低二性霉素B的敏感性等作用。可能是导致隐球菌在体内持续蔓延，难以治愈的原因之一。长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮结核病、糖尿病等患者成为该病主要易感人群，当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。[3]
病理改变
大体显示脑膜血管充血、脑回增宽、脑沟变浅软脑膜混浊不清，尤以脑底部为重。索桥池。视交叉池、小脑延髓池、外侧沟、脑底部及扩张的蛛网膜下隙内，可见黄色黏稠冻胶样的渗出物。脑沟、脑池或脑主质内可见小颗粒状结节或囊状物，内有胶样渗出物。镜下胶样黏液中可见大量隐球菌部分被多核巨细胞吞噬。脑主质脑膜及蛛网膜下隙内有大量以淋巴细胞、单核细胞多核、巨细胞为主的炎性细胞浸润，发病缓慢者可见由大量成纤维细胞和毛细血管组成的肉芽肿及小脓肿。国内郑建仲等1999年报道一组隐球菌性脑膜炎尸检病例发现小动脉周围有炎性细胞浸润，并有脑主质内出血及多处软化坏死灶。
临床表现
疾病诊断
有长期大量应用抗生素、免疫抑制药及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史亚急性或慢性进展的头痛、喷射性呕吐、脑神经受损及脑膜刺激征，脑脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者应考虑本病。
临床确诊需在脑脊液中找到新型隐球菌，由于其检出率受病灶部位、病程发展阶段等影响，故对可疑或久治不愈反复发作的脑膜炎，应反复作脑脊液墨汁染色、培养或动物接种以寻找病原。通常墨汁染色阳性率较低，故需尽早应用脑脊液乳胶凝集(LA)或抗原酶联免疫测定法检测隐球菌抗原，以提高早期诊断率。[4]
鉴别诊断
本病临床表现、脑脊液、常规影像学特点等与结核性脑膜炎极为相似，两者鉴别需依靠病原学证据。另外，还应与病毒性脑炎脑脓肿、颅内肿瘤、脑猪囊尾蚴病(囊虫病)等相鉴别。其他脑部真菌病还有曲菌病(aspergillosis)和毛真菌病(mucormycosis)也应注意鉴别。
曲菌病(aspergillosis)
系由曲霉菌引起的一组慢性真菌病。曲菌作为一种条件致病菌广泛存在于自然界及人类皮肤黏膜表面。本病呈慢性或亚急性起病，少数免疫功能严重低下者可急性起病，主要表现为脑脓肿所致颅内占位性病变症状，常有发热头痛、恶心、呕吐、癫痫发作此外，依不同感染途径及脓肿的形成部位出现。不同的局灶性症状如偏瘫、失语、共济失调、精神异常、视野缺损等，严重者可因脑疝而死亡。颅脑CT或MRI常显示单发或多发性脑脓肿、脑梗死、出血性梗死等改变原发感染部位分泌物。如痰液鼻涕、脓液等。直接涂片或培养可找到菌丝及孢子，但不能作为确诊依据。因这些部位正常可有曲霉寄生。血清或脑脊液PCR检测曲霉菌DNA对早期诊断有重要意义，病理学检查发现病变组织菌丝及孢子最有确诊意义。
毛真菌病(mucormycosis)
是由毛霉目真菌引起的一种少见的致死性真菌病，主要侵犯鼻、脑、肺、胃肠道及皮肤，严重者可经血行播散至全身，其中以脑毛真菌病最常见。糖尿病酸中毒为主要诱发因素，其次见于免疫缺陷性疾病、大量应用抗生素、免疫抑制药、器官移植等患者。感染常始发于鼻甲、鼻旁窦或咽部引起蜂窝织炎，进一步侵犯眼眶至脑、脑膜；亦可侵入局部血管，经颈内动脉而至脑部。本菌一旦侵入脑内，迅速引起脑炎脑膜炎。多呈急性起病，少数呈亚急性或慢性。早期表现为鼻塞、头痛等类鼻窦炎症状，后出现发热、单侧面部肿胀、疼痛，鼻腔内有暗红色分泌物流出，侵及眼部引起眼睑水肿、眼球突出并活动受限瞳孔散大、视力下降甚而失明。脑神经常受累以第V、Ⅶ脑神经损伤最多见，出现周围性面瘫、面部麻木、角膜反射消失。动脉血栓形成可致偏瘫、失语等。部分出现脑膜刺激征、头痛、呕吐、意识障碍，晚期多因颅内压增高致脑疝而死亡。颅脑CT或MRI显示脑脓肿、脑梗死、鼻窦混浊、骨质破坏。少数呈脑出血等改变感染部位，分泌物如脓血涕直接涂片镜检或培养可发现毛霉菌，组织病理学找到病菌最有确诊意义。
疾病检查
实验室检查
- 脑脊液：压力增高，外观微混或淡黄色。蛋白含量轻～中度升高。细胞数增多，多在100×106/L左右，以淋巴细胞为主。氯化物及葡萄糖多降低。脑脊液涂片墨汁染色可直接发现隐球菌，菌体呈圆形无核，荚膜染色较淡为双层反光圈，菌体大小不一可见颗粒状物质，出芽菌体呈葫芦状或哑铃状。早期脑脊液检查，不论常规生化、细胞学均有95%以上异常。主要表现为炎症性变化，虽然与结核性脑膜炎有相似的变化，但99%可从首次腰穿脑脊液中查出隐球菌或新型隐球菌反向乳胶凝集。试验呈阳性、强阳性反应因此，脑脊液检查是隐脑确诊的重要依据。
- 免疫学检查：乳胶凝集(LA)试验可检测感染早期血清或脑脊液中隐球菌多糖荚膜抗原成分。此方法较墨汁染色具有更高的特异性和敏感性，脑脊液检测阳性率可高达99%，若抗原阳性滴度>1:8，即可确诊为活动期隐球菌脑膜炎。且其滴度与感染程度多呈正比。有人认为新型隐球菌抗原酶联免疫测定比LA更快速更优越。
- 影像学检查：颅脑CT缺乏特异性，40%～50%显示正常，其阳性率与病程的不同阶段有关，病程越长阳性率越高。可见脑室扩大、脑积水、脑膜强化及脑实质内不规则大片状、斑片状或粟粒状低密度影，少数显示小梗死灶或出血灶。颅脑MRI可显示脑实质内T1呈低信号T2高信号的圆形或类圆形肿块、血管周围间隙扩大，部分呈多发粟粒状结节样改变。
疾病治疗
两性霉素B(二性霉素B)
前公认的首选药，它能选择性地与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，增加细胞膜的通透性，使菌体内物质外渗，导致真菌死亡。首次剂量为0.5～1mg，第2天为3mg，第3天为5mg。以后每天增加5mg，直至每天0.5～1mg/kg，新鲜配制溶于5%葡萄糖溶液500ml中，避光、缓慢静脉滴注4～6h以上，总剂量为2～3g。国内谭爱莲等1993年报道一组应用二性霉素B(AMB)总剂量小于1g的25例中，20例死亡。该药静滴中常出现发热、寒战、呕吐等可在用药前半小时给予解热镇痛药口服或在静滴同时加地塞米松2～5mg。其他常见副作用有低血钾、贫血、皮疹、心肌及肝、肾功能损害等，故应定期作血清钾肝肾功能血常规和心电图等检查。AMB脂质体近年来开始应用于临床，它将两性霉素B(AMB)掺入脂质体中使其凝聚状态发生变化，从而使成为单体的两性霉素B(AMB)在体内缓慢释放，增加感染灶内的两性霉素B(AMB)浓度，提高疗效并降低对机体的毒性。AMB脂质体最大的机体耐受量可达25mg/(kg·d)，而两性霉素B(AMB)最大用量为1mg/(kg·d)。严重病例可合并椎管内注射，首次剂量为0.05～0.1mg，用3～5ml自体脑脊液稀释后加入1～2mg地塞米松缓慢注入，以后每次增加0.05～0.1mg，每周1～3次。此方法可迅速减少脑脊液中隐球菌数目，缓解颅内高压症状，副作用为发热、下肢麻木、一过性小便潴留下肢疼痛无力等。目前认为仍有20%～30%患者对AMB治疗效果差。因此，主张联合应用氟康唑或5氟胞嘧啶(5FC)。
氟康唑
通过抑制细胞色素P依赖酶，抑制细胞膜麦角甾醇的生物合成而发挥杀菌作用，该药易通过血-脑脊液屏障，脑脊液中浓度可达血浆中80%左右，是艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者的首选药。可口服或静脉滴注，每天200～400mg，副作用较轻，主要为恶心呕吐及肝脏损伤。国内姚志荣等1998年报道一组应用二期疗法治疗10例隐球菌性脑膜炎患者，前期两性霉素B(AMB)静脉滴注合并鞘内注射同时给予氟康唑，至脑脊液培养转阴继续应用氟康唑100～200mg口服维持，直至CSF直接镜检连续3次阴性后停药。结果10例患者均痊愈无复发。
氟胞嘧啶
通过阻断核酸合成，抑制真菌生长。该药易透过血-脑脊液屏障，但单独应用易产生耐药性，与两性霉素B(AMB)并用有协同作用，能减少两性霉素B(AMB)用量从而降低其毒性作用。口服剂量为100～150mg/(kg·d)，总剂量为500～1000g。
本病一经确诊，需立即抗真菌治疗。用药途径及疗程应个体化，一般总疗程为2.5～11个月停药。指征为：临床症状及体征基本消失CSF、常规检查正常、CSF直接镜检和培养阴性3～4周(每周1次)、两性霉素B(AMB)总量达1.5～3g以上。另外对颅内压增高者应用甘露醇及呋塞米(速尿)等脱水剂；颅内脓肿或肉芽肿可考虑手术切除；严重脑积水可行脑脊液分流术并加强全身营养支持疗法。
预后预防
本病目前仍有较高死亡率，死亡原因主要为脑疝。早期被误诊、用药剂量或疗程不足合并多种基础疾病、脑脊液压力过高应用激素或抗生素时间过长者，预后差。可遗留脑神经瘫痪、肢体瘫痪、脑积水等后遗症。
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