一种双重病毒灭活的人凝血酶原复合物制剂查看源代码讨论查看历史

来自 网络 的图片

求真百科的內容僅供參考，並不能視為專業意見。任何醫藥相關資訊，應諮詢專業人士。

一种双重病毒灭活的人凝血酶原复合物制剂血友病B（Hemophilia B）又称为因子Ⅸ缺乏症或血浆凝血活酶成分缺乏症，是Aggeller于1952年首先与血友病甲区别开的凝血障碍性疾病。由于人凝血酶原复合物能快速逆转病人凝血功能障碍，19世纪50年代该产品就被国外法规机构批准用于血友病B的预防和治疗。我公司研发人员以健康人血浆为原料，经两步离子交换层析法分离纯化，并经有机溶剂/去污剂法（Solvent/Detergent，S/D）和干热法处理，制备获得的富含人凝血因子II、VII、IX和X冻干制剂。本品专供静脉输注，含有维生素K依赖的在肝脏合成的四种凝血因子II、VII、IX、X，经静脉注射可迅速提高患者血浆中人凝血因子II、VII、IX、X水平，从而降低患者因先天性和获得性凝血因子II、VII、IX、X缺乏症（单独或联合缺乏）导致的发病率和死亡率。

本品采用单臂、开放性、多中心临床试验评价人凝血酶原复合物治疗乙型血友病的有效性和安全性，本研究共纳入35例受试者。受试者首次输注后15分钟，输注效率值为121.70%±24.739%，均值的95%CI为113.202%～130.198%。研究中无导致暂停用药或停止用药的AE，无导致退出研究的AE，无SAE，未发生由试验药物滴注引起的不良反应。本试验未观察到感染性标志物治疗前阴性治疗后阳性的病例；未观察到凝血因子IX抑制物的产生。本试验结果显示人凝血酶原复合物的安全性良好。

人凝血酶原复合物是国内外常用的血友病B替代治疗药物，病毒安全性高，临床有效性好，可有效改善患者的出血症状，提高患者的生活治疗，效果优于新鲜冰冻血浆。

案例关键词：血友病B（Hemophilia B）、人凝血酶原复合物、人凝血因子IX、替代治疗

研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

血友病B（Hemophilia B）又称遗传性FIX缺乏症，FIX为一种单链糖蛋白，其基因位于X染色体长臂末端，当因遗传或突变而发生缺陷时，人体不能合成足够量的凝血因子IX，导致内源性凝血途径障碍及出血倾向。该疾病为X染色体隐性遗传，男性发病，在男性中发病率为1/30000；女性多为携带者，但女性纯合子型可发病。经调查我国血友病总患病率2.73/10万(男性5.21/10万，女性0.06/10万)，与欧美相比较低，其中血友病B在我国血友病中比例较高，危害较大。患者临床表现为自发性关节出血、皮下及肌肉血肿、胃肠道和泌尿系统出血、颅内出血和外伤后伤口出血，常累及负荷较重和活动较多的大关节，在急性出血后，发生红、肿、痛、热。并可有肌肉痉挛、活动受阻，关节炎反复发作后有关节畸形、挛缩、功能丧失；重型血友病B情况严重时，将危及患者生命。

新颖性

由于临床上良好的疗效和安全性，NMPA批准我公司产品于2020年12月15日上市。工艺中在冻干和干热阶段采用甘氨酸和盐酸赖氨酸混合物作为保护剂，保证制品在冻干和干热以及后期存放过程中质量符合要求；在纯化过程中采用渗透压摩尔浓度作为缓冲液配制的关键控制指标，保证工艺稳定性。

研发思路

凝血因子II、IX和X是内源性凝血途径的组成成分，而凝血因子VII是外源性凝血途径的成分。这些因子在肝脏中通过维生素K依赖途径合成，共同形成凝血酶原复合物（PCC）。一个或多个因子缺乏，人体凝血系统将发生某种程度紊乱，通过凝血实验分析，有必要采用合适的替代治疗。

凝血因子VII是激活的丝氨酸蛋白酶FVIIa的酶原，后者可启动外源性凝血途径。组织因子-FVIIa复合物可激活凝血因子IX和X，因此形成激活形式的FIXa和Xa。随着凝血链的进一步激活，凝血酶原（FII）被激活成凝血酶。通过凝血酶的作用，纤维蛋白原被转化成纤维蛋白，后者将导致凝块形成。凝血酶的正常产生对血小板发挥初级止血功能具有非常重要作用。

使用PCC制剂可提高血浆中维生素K依赖性凝血因子含量水平，并且可立即纠正因一个或多个凝血因子缺乏导致的凝血系统紊乱。除含有凝血因子II、VII、IX和X外，PCC还含有具有治疗效果的蛋白C和S，凝血途径的抑制酶等成分。其中蛋白C在辅因子蛋白S作用下，通过提高蛋白C活性来达到灭活凝血因子Va和VIIIa，实现抑制凝血的作用。

技术特色

虽然国内外厂家在制备凝血因子类制品的时候按照相关权威机构规定采用了相应的病毒灭活/去除方法，但是由于不同类型病毒对pH、温度等条件承受能力的差异，如B19病毒在100℃30min干热处理时表现很好的耐热性，使得近年来国内外凝血因子的临床应用上出现血源性病毒传播的报道。为防止艾滋病、B19病毒等血源性疾病传入，目前我国不允许进口凝血因子类产品的进口。WHO所倡导的“血液制品各国应该自给自足”的精神已经成为其成员国制订国家输血战略的指导方针。各个国家针对血液制品的准入及进口都有严格的法规约束，甚至形成法律壁垒，这也是国际上通行的国民健康安全保障措施。为此，制备出更加安全、有效的PCC将成为国内各血液制品厂家研发的趋势。我公司产品采用（Solvent/Detergent，S/D）法和干热法处理，能有效灭活制品中潜在的病毒，临床安全性好。

由于工艺的不同所制备的PCC主要分为两大类：不含FⅦ的3因子浓缩物和含FⅦ的4因子浓缩物，并且4因子浓缩物中凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ的比例接近1:1:1:1，并且还富含蛋白C、S和Z等抗凝血成分，这和人体内所含成分相似。由于上述两点差异，4因子浓缩物在治疗因过量服用维生素K拮抗剂，如法华林，导致出血的疾病时疗效要高于3因子浓缩物。4因子浓缩物的安全性更高，并且更容易被患者所接受。基于此类发现，使得国内外研发工作者在制备PCC时不仅考虑到最大限度的保留FⅦ活性，同时也采取措施保证PCC的凝血因子比例更接近于人体正常比例。我公司产品中富含FⅦ，为4因子PCC，止血速度更快、止血有效率更高，更适合用于外科手术止血。

该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

机制与靶点

凝血因子VII是激活的丝氨酸蛋白酶FVIIa的酶原，后者可启动外源性凝血途径。组织因子-FVIIa复合物可激活凝血因子IX和X，因此形成激活形式的FIXa和Xa。随着凝血链的进一步激活，凝血酶原（FII）被激活成凝血酶。通过凝血酶的作用，纤维蛋白原被转化成纤维蛋白，后者将导致凝块形成。凝血酶的正常产生对血小板发挥初级止血功能具有非常重要作用。