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大環內酯分子結構。原圖鏈接

大環內酯（macrolides），連結一個或多個脫氧醣（多是紅黴糖及去氧醣胺）的內酯環。是一組其作用在於結構內的「大環」（一般都是抗生素），大環亦即是內酯環可以是由14、15或16個單元組成。通常所說的大環內酯類抗生素是指鏈黴菌產生的廣譜抗生素，具有基本的內酯環結構，對革蘭陽性菌和革蘭氏陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團菌、螺旋體和立克次體有較強的作用。

概述

大環內酯類抗生素（macrolides antibiotics，MA）是一類分子結構中具有12-16 碳內酯環的抗菌藥物的總稱，通過阻斷50s 核糖體中肽醯轉移酶的活性來抑制細菌蛋白質合成，屬於快速抑菌劑。大環內酯屬於天然產物中的多烯酮類，主要用於治療需氧革蘭陽性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團菌、支原體、衣原體等感染。研究發現大環內酯類抗生素除抗菌作用外, 還具有廣泛的藥理作用。大環內酯類抗生素 有天然大環內酯類抗生素：紅黴素；半合成大環內酯類抗生素：阿奇黴素、克拉黴素（Clarithromycin）；第三代大環內酯類抗生素/酮內酯類抗生素：泰利黴素、奎紅黴素。

大環內酯類抗生素是指14至16元大環內酯類抗生素（如紅黴素類衍生物、乙醯螺旋黴素等）。廣義的大環內酯類抗生素藥物包括：14至16元大環內酯類抗生素、24元或31元大環內酯內醯胺類抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑制劑）、多烯大環內酯類抗生素（如兩性黴素B和噴他黴素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環內酯類抗生素（非達黴素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。

通常所說的大環內酯類抗生素是指鏈黴菌產生的廣譜抗生素，具有基本的內酯環結構，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團菌、螺旋體和立克次體有較強的作用。按其內酯結構母核上含碳數目不同，可分為14元、15元和16元環大環內酯抗生素。

研發歷史

最初使用的大環內酯的是紅黴素，是美國禮來公司的研究隊在菲律賓怡朗的土壤中，從紅黴素鏈黴菌中抽取出來。並於1952年，在美國首次以「月桂醯(Ilosone®)」的商標出售。

臨床用藥經驗：如何合理使用大環內酯類抗生素？讓你明白用藥

第一代大環內酯類抗生素:第一代大環內酯類抗生素於20世紀50-70年代相繼問世，包括紅黴素（1952年）、竹桃黴素（oleandomycin, 1960年）、泰樂黴素（tylosin, 1961年）、馬立黴素（maridomycin, 1971年）。紅黴素對胃酸不穩定，胃腸道不良反應較明顯。 第二代大環內酯類抗生素:主要於20世紀80年代上市，主要有克拉黴素（1986年）、阿奇黴素（1986年）、羅紅黴素（1986年）、羅他黴素（1988年）、地紅黴素 （1988年），主要是藥動學性質得到改善，對耐藥菌的抗菌活性仍較弱，不能完全滿足臨床的新要求。 第三代大環內酯類抗生素:環內酯類抗生素——酮內酯類抗生素（ketolides）、泰利黴素（telithromycin, HMR-3647）2001年，因與細菌核蛋白體亞基的結合位點有所改變， 故能部分克服細菌的耐藥性，不僅對原大環內酯類抗生 素敏感菌有效，且還對部分多重耐藥菌有活性。

藥理

阻止細菌蛋白質合成

大環內酯與細菌的核醣體50S亞基進行可逆結合，阻止細菌的蛋白質生物合成，從而阻礙肽醯tRNA的轉移。這種作用是制止菌生長，但在高濃度下亦有殺菌的效用。大環內酯傾向於白血球內積聚，所以能被運送至受感染的位點。由於細菌核醣體的構造與人類核醣體不相同，所以大環內酯不會阻礙人體內的蛋白質生物合成。而其他同樣利用核醣體的差異作出選擇有毒性的藥物有:氯黴素、四環黴素及氨基糖苷類抗生素，運作原理與結合的位點各有差異。

抗菌作用

大環內酯類能不可逆的結合到細菌核醣體50S亞基上，通過阻斷轉肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質合成。現認為大環內酯類可結合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽醯基tRNA從mRNA的“A"位移向”P“位，使氨醯基tRNA不能結合到”A“位，選擇抑制細菌蛋白質的合成；或與細菌核糖體50S亞基的L22蛋白質結合，導致核糖體結構破壞，使肽醯tRNA在肽鍵延長階段較早地從核糖體上解離。由於大環內酯類在細菌核糖體50S亞基上的結合點與克林黴素和氯黴素相同，當與這些藥物合用時，可發生相互拮抗作用。 細菌對大環內酯類會產生耐藥性，本類各藥之間亦有不完全的交叉耐藥。耐藥通常由質粒編碼，機制可能是：

• ①抗生素進入菌體量減少和外排增加，如革蘭陰性菌可增強脂多糖外膜屏障作用，藥物難以進入菌體；
• ②金黃色葡萄球菌外排泵作用增強，藥物排出增加，或細菌產生了滅活大環內酯類的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；細菌改變了與抗生素結合的核蛋白體結合部位，使其結合能力下降。

種類

上市的大環內酯抗生素主要分為三類，即紅黴素類、麥迪黴素類和螺旋黴素類。

第一代大環內酯類抗生素

紅黴素及其（酯）衍生物

紅黴素及其（酯）衍生物（如琥乙紅黴素、依託紅黴素、羅紅黴素、克拉黴素、地紅黴素和氟紅黴素）屬於14元大環內酯類抗生素，但由紅黴素衍生得到的阿奇黴素則為首個上市的15元氮雜大環內酯類（氮雜內酯類）抗生素，而麥迪黴素及其衍生物，以及螺旋黴素及其衍生物則屬於16元大環內酯類。此外，國外新上市的酮內酯類（ketolides）產品泰利黴素（telithromycin） 也屬於14元大環內酯類。 所謂的第一代大環內酯類抗生素，是指紅黴素及其酯類衍生物，產品包括紅黴素、琥乙紅黴素、硬脂酸紅黴素、紅黴素碳酸乙酯、醋硬脂紅黴素、乳糖酸紅黴素、依託紅黴素等。

第二代大環內酯類抗生素

阿奇黴素、羅紅黴素、克拉黴素、地紅黴素和氟紅黴素

第二代大環內酯類抗生素品種則包括阿奇黴素、羅紅黴素、克拉黴素、地紅黴素和氟紅黴素等。而第三代大環內酯類抗生素上市品種僅有泰利黴素。 紅黴素是由紅黴素鏈黴菌（Streptomyceserythreus）產生的大環內酯（macrolide）類抗菌素。對上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團菌具有廣譜抗菌活性，在超過四十年的時間內被廣泛用於治療上呼吸道感染。 紅黴素活性降低被認為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結果，故而在胃酸中不穩定，很快降解為無活性的副產物。這種酸不穩定性使紅黴素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對這些位元點的結構修飾、克服其酸不穩定性成為了19世紀八十年代的研究熱點，由此第二代大環內酯類抗生素—克拉黴素、阿奇黴素、羅紅黴素、地紅黴素和氟紅黴素應運而生，並於上世紀九十年代相繼上市，與紅黴素相比，第二代大環內酯類抗生索具有以下特點：

• (1)對胃酸穩定，口服生物利用度高；
• (2)血漿藥物濃度、組織液及細胞內藥物濃度高且持久；
• (3)血漿半衰期延長，除羅他黴素、米歐卡黴素的半衰期與紅黴索接近外，其餘均較紅黴素長，其中羅紅黴素、阿奇黴素的血漿半衰期分別為8.4~15.5 h和48~72 h，使患者的依從性增強；
• (4)所致的胃腸道不良反應也較輕。

第三代大環內酯類抗生素

圖片來源:酮基+泰利黴素：第一個上市的酮內酯型大環內酯類抗生素。

泰利黴素

新上市的大環內酯類抗生素——泰利黴素。泰利黴素（telithromycin）是首個上市的酮內酯類藥物，該藥由原安萬特（Aventis）公司開發，並於2001年首次以Ketek為商品名上市，對β-內醯胺酶、大環內酯耐藥菌和潛在的誘導耐藥菌株均有活性。但因其嚴重的不良反應（如肝毒性等），美國食品藥品管理局（FDA）取消了原批准的3個適應證中的2個（急性細菌性竇炎和慢性支氣管炎急性加重期），僅保留了輕、中度社區獲得性肺炎（community acquiredpneumonia，CAP）這一適應症。

酮內酯類大環內酯抗生素

酮內酯類大環內酯抗生素多種耐藥菌的迅速出現使第一代和第二代大環內酯類抗生素的應用受到了極大限制，故而第三代大環內酯類抗生素——酮內酯(ketolide)應運而生。為克服紅黴素類藥物的耐藥性問題，可通過增加藥物與靶點間的有效結合位點，對大環內酯進行進一步修飾。酮內酯類藥物的作用機制與其他大環內酯類抗生素相似，主要通過直接與細菌核糖體的50S亞基結合抑制蛋白質的合成。但其具有獨特的優勢，在23SrRNA II區的A752和V區的A2058有兩個作用靶點，酮內酯類抗生素不僅可通過5位上的氨基去氧糖與A2058靶點結合，其C-11、C-12氨基甲酸酯側鏈還能與第2靶點A752結合，且結合力更強，從而發揮抗耐藥菌活性。

細菌結構與抗菌藥物作用示意圖。原圖鏈接

常用大環內酯類抗生素

• 紅黴素（Erythromycin）
• 歐黴素
• 史黴素
• 氨基泰黴素（Tilmicosin）
• 泰樂黴素（Telithromycin）
• 阿奇黴素（Azithromycin，希舒美®）
• 克拉黴素（Biaxin®）
• 地紅黴素（Dirithromycin[1]、Dynabac®）
• 羅紅黴素（Roxithromycin[1]、羅力得®、Surlid®）
• 發展中類
• 碳黴素A
• 交沙黴素（Josamycin）
• 北里黴素
• 竹桃黴素
• 螺旋黴素
• 醋竹桃黴素
• 泰樂菌素（泰農®）
• 酮內酯類
• 酮內酯是一組新類別的抗生素，在化學結構上與巨環內酯類相關，用於治療對巨環內酯類抗生素有抗藥性的細菌引致的呼吸道感染。
• 泰利黴素(肯立克®)
• 喹紅黴素
• 其他的包括螺旋黴素(用以治療住血原蟲病)、安莎黴素、竹桃黴素、碳黴素及泰樂菌素。

非抗生素類:他克莫司是一種用大環內酯類藥物以作為免疫抑制的藥物。它與環孢菌素有相似的反應作用。

適用症

呼吸道及軟組織細菌感染

大環內酯用於治療諸如呼吸道感染及軟組織感染之類的細菌感染，其抗菌範圍較青黴素（盤尼西林）稍大，對支原體、分支桿菌、部份立克次氏體及衣原體、β型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌及腸道球菌通常用大環內酯來抗菌。大環內酯同時在高濃度下阻止微生物增生，所以有抑菌功效。無論是抑菌或殺菌，在臨床時特別需要留意其效用，亦即與引發抗藥性的程度、對病變部位的轉移、抗菌的種類數目、最低抑菌濃度(MIC)等複雜的要素有關。在日本發現14元環大環內酯亦可能有非抗生素性的抗發炎能力，尤其在改善對瀰漫性泛細支氣管炎的控制上特別有效。相關的抗發炎性研究仍然在進行中。

心內膜炎及腦膜炎等重症

相較青黴素，大環內酯更能針對沒有細胞壁或低肽聚醣細胞壁的細菌抑制增生。而且因它對人體細胞的高滲透性，亦較低滲透性的青黴素或氨基糖苷類抗生素優勝。雖然四環黴素同樣有著高滲透性，但因對骨骼及牙齒的影響，在孕婦或嬰兒多會使用大環內酯。所以，一些由細菌感染引起的病症，如支原體引起的肺炎、鸚鵡熱、衣原體引起的性器感染症及肺炎等，大環內酯都是第一選擇的藥物，亦可作為對青黴素過敏患者的替代藥物。相反大環內酯卻對由病毒引起的感染沒有效用，如普通感冒。但例外的是由支原體及衣原體，或是未確定是由病毒引起的病症，如支氣管炎等，都可以使用大環內酯來治療。心內膜炎及腦膜炎等嚴重的病症亦會使用大環內酯來治療。

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臨床應用

在感染性疾病中的作用

最近的研究表明，大環內酯類抗生素除了對球菌、厭氧菌、軍團菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用於治療分枝桿菌（包括結核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類藥物聯用有協同殺菌作用。2001 年美國胸科學會修訂的《成人社區獲得性肺炎處理指南》中的觀點， 認為已往認為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯用出現拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯用有助於改善預後。

在呼吸系統中的應用

大環內酯類抗生素具有良好的組織穿透力， 在肺組織中的濃度可達血藥濃度的數倍，而且組織半衰期也遠遠高於血清半衰期，因此在治療G+ 、G -球菌及G+桿菌肺部感染時具有良好的臨床效果， 而且由於其較高的細胞內藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團菌感染的首選藥物。

在心腦血管疾病中的應用

應用於心腦血管疾病二級預防：許多研究發現在動脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門螺桿菌和肺炎衣原體，因此認為幽門螺桿菌和衣原體感染與冠心病密切相關。提示幽門螺旋桿菌感染為冠心病的危險因素。說明克拉黴素在這一類患者中有二級預防作用。 但大環內酯類藥物在心腦血管疾病中的二級預防作用尚有待於進一步的研究。

在消化系統疾病中的應用

大環內酯類藥物用於治療消化性潰瘍的研究已屢有報導，這種治療作用與該類藥物對幽門螺旋桿菌的抗菌活性有關。大環內酯類藥物與制酸劑等藥物聯用能根除胃潰瘍患者胃中的幽門螺旋桿菌， 已成為許多學者推薦的治療方法。另外，許多研究表明大環內酯類抗生素還是一種胃蠕動素，能增加胃的排空， 可用於非潰瘍性消化不良的治療。紅黴素長期靜脈注射治療胃輕癱是一種切實可行、安全有效的方法。

服用

時間性與濃度

在使用抗生素治療細菌感染時，會考慮用藥的時間性，還是著重濃度的重要性。在使用巨環內酯時基本上都是考慮用藥時間性，因為只要達到最低抑菌濃度，巨環內酯都能發揮理想效果，若再提升濃度都不會有太顯著的效果。所以有部份的巨環內酯，如克拉黴素，有徐放性製劑(即使用後會慢慢開始溶化，以加長用藥的時間性)。不過，阿奇黴素及酮內酯在這點上則與普遍的巨環內酯有所不同。

不良反應

消化道症狀和肝毒性

紅黴素及新一代大環內酯類抗生素主要表現為消化道症狀和肝毒性。消化道症狀的臨床症狀為腹痛、腹脹、噁心、嘔吐及腹瀉等。在日常劑量下，肝毒性較小，但酯化紅黴素則有一定的肝毒性，故只宜短期少量應用。同類藥物也有肝毒性反應，主要表現為膽汁淤積、肝功能異常等, 一般停藥後可恢復 。如阿奇黴素可引起肝功能改變，使ALT 和AST 升高，羅紅黴素在較短療程中應用也可導致黃疸和肝功能異常 。提示應用此類藥物應注意藥物的肝毒性。可引起藥疹和藥物熱，偶可引起過敏和暫時性耳聾，以及皮炎、會陰糜爛等，甚至休克。這與過高的血藥濃度有關，常發生於靜脈給藥或伴有腎功能減退和（或）肝功能損害者。

心臟毒性

大環內酯類抗生素如紅黴素、螺旋黴素及克拉黴素的心臟毒性主要表現為QT 間期延長和尖端扭轉型室性心動過速，來勢兇險，臨床上患者可出現昏迷和猝死，以紅黴素誘發為多， 這是大環內酯類抗生素的一種特殊類型的不良反應。其發生機制是延長心肌動作電位時間，誘發心臟浦肯野纖維的早期後除極。為減少或避免心臟毒性的發生，臨床醫師在應用本類藥物前需瞭解其誘發心臟毒性的可能性，根據患者病情和合用藥物情況謹慎選藥，用藥期間注意觀察，必要時監測心電圖，一旦發生心臟毒性應採取積極治療措施，立即停用本類藥物並糾正危險因素，應用能縮短QT 間期及制止尖端扭轉型室性心動過速的抗心律失常藥物。

藥物間相互作用

紅黴素和克拉黴素髮生藥物相互作用的可能性與強度遠大於阿奇黴素。可能原因是三者對藥物主要代謝酶CYP3A4 活性而非藥物轉運體P-GP 活性的抑制強度不同造成的。以咪達唑侖為CYP3A4 底物評估三者介導的藥物相互作用強度，發現克拉黴素、紅黴素和阿奇黴素分別引起強、中度和弱相互作用，因此克拉黴素、紅黴素和阿奇黴素分別是CYP3A4 的強抑制劑、中度抑制劑和弱抑制劑。

使用過多的大環內酯會氧化肝臟內的特定代謝酶細胞色素P450-3A4(簡稱CYP3A4)。所以在使用大環內酯時，都會同時使用相同的酶。若同時使用其他藥物則會出現代謝的問題。就如一種稱為茶鹼，用作治療哮喘的藥物，由於並用的問題，使得茶鹼未能完全代謝。當在血液中的濃度上血，很容易會導致痙攣等副作用。

另外，因大環內酯亦有引起長QT症的副作用，若在用藥時同時使用令QT間期延長的藥物時，會令情況更加惡化，可能會造成心率不正常死而死亡。這種藥物有第二代抗組織胺藥的特非那定，它同時會影響代謝率，是不能與巨環內酯同時使用。其他的則有丙戊酸(帝拔癲®)及卡馬西平(癲通®)等藥物。

注意事項

• 1.禁用於對紅黴素及其他大環內酯類過敏的患者。
• 2.紅黴素及克拉黴素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應。此外可抑制阿司咪唑（Astemizole）、卡馬西平（carbamazepine）、西沙必利（cisapride）、西地那非（sildenafil）、苯妥因（phenytoin）、三唑侖（triazolam）、茶鹼（theophylline）、丙戊酸（valproic acid）等通過P450酶代謝的藥物。尤其是靜脈給藥時。
• 3.肝功能損害患者如有指征應用時，需適當減量並定期複查肝功能。
• 4.肝病患者和妊娠期患者不宜應用紅黴素酯化物，哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳。
• 5.在鹼性環境中抗菌活性較強，治療尿路感染時常需鹼化尿液。
• 6.胃腸道反應明顯，不要空腹服用，若必須使用可在用藥前半小時口服“思密達”或用藥時加用“維生素B6 ”，以減輕症狀而不影響療效。
• 7.易引起局部刺激，不易靜脈注射。
• 8.羅紅黴素禁止合用麥角胺。

副作用

大環內酯的副作用比較少，是一種較為安全的藥物。與青黴素比較，大環內酯的過敏性較少。主要的副作用有腹瀉、噁心及嘔吐等消化系統症狀。紅黴素是巨環內酯中最多出現副作用的藥物，而較新的克拉黴素已有相當的改善。另外，亦有一些較少有的副作用，如心電圖出現異常情況或長QT症。

抗藥性

對大環內酯的抗藥性基本是從細菌的核糖體23S次體的後轉錄甲基化中形成。這樣得來的抗藥性可以是由質粒作為媒介或是染色體的，亦即是突變，可以形成對巨環內酯、林可胺及鏈陽菌素的抗藥性。其他兩種較少出現的抗藥性包括分泌令藥物鈍化的酶(如酯酶或激酶)及分泌活性的三磷酸腺苷敏感流出蛋白質，將藥物運離細胞。長期使用抗生素的危害第一的就是產生耐藥性。抗生素在殺滅細菌的同時，也起到了篩選耐葯細菌的作用。部分基因突變的細菌，能夠存活下來並繼續繁殖，久之，耐葯細菌就會越來越多，造成抗生素失去治療效果。再更換其他種類的抗生素，繼續重複上述過程，最終導致無葯可治。

其他問題

由於治療方法等原因，在哮喘、支氣管炎的治療中，長期使用抗生素的現象很常見。除了產生抗藥性的危害，還有以下四點造成機體傷害。抗生素對心血管、腎臟，男性精子活力、女性生殖道菌群平衡等造成損害，引發新的併發症。除了臨床使用及抗藥性問題外，它的昂貴價錢及味道亦是一些其他的缺點。由於大環內酯是給予嬰兒或孩童服用的藥物，它不好的味道使對醫生處方服用的符合率降低。不規則服用抗生素亦會助長細菌產生抗藥性，所以要特別留意按照醫生的處方服用。另外，除了口服的大環內酯，其實亦可考慮使用注射劑，或改用四環素。

視頻

2801第01講 β 內醯胺類抗生素 大環內酯類及林可黴素類抗生素

大環內酯類/細菌靶標，作用機理，不良反應

大環內酯類藥物-作用和抵抗機制

大環內酯類抗生素的動畫演示-作用機理，動力學，抗藥性