大环内酯查看源代码讨论查看历史

大环内酯分子结构。原图链接

大环内酯（macrolides），连结一个或多个脱氧糖（多是红霉糖及去氧糖胺）的内酯环。是一组其作用在于结构内的“大环”（一般都是抗生素），大环亦即是内酯环可以是由14、15或16个单元组成。通常所说的大环内酯类抗生素是指链霉菌产生的广谱抗生素，具有基本的内酯环结构，对革兰阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，尤其对支原体、衣原体、军团菌、螺旋体和立克次体有较强的作用。

概述

大环内酯类抗生素（macrolides antibiotics，MA）是一类分子结构中具有12-16 碳内酯环的抗菌药物的总称，通过阻断50s 核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成，属于快速抑菌剂。大环内酯属于天然产物中的多烯酮类，主要用于治疗需氧革兰阳性球菌和阴性球菌、某些厌氧菌以及军团菌、支原体、衣原体等感染。研究发现大环内酯类抗生素除抗菌作用外, 还具有广泛的药理作用。大环内酯类抗生素 有天然大环内酯类抗生素：红霉素；半合成大环内酯类抗生素：阿奇霉素、克拉霉素（Clarithromycin）；第三代大环内酯类抗生素/酮内酯类抗生素：泰利霉素、奎红霉素。

大环内酯类抗生素是指14至16元大环内酯类抗生素（如红霉素类衍生物、乙酰螺旋霉素等）。广义的大环内酯类抗生素药物包括：14至16元大环内酯类抗生素、24元或31元大环内酯内酰胺类抗生素（如他克莫司tacorolimus和西罗莫司sirolimus，免疫抑制剂）、多烯大环内酯类抗生素（如两性霉素B和喷他霉素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大环内酯类抗生素（非达霉素fidaxomycin，艰难梭菌感染治疗药物）等。

通常所说的大环内酯类抗生素是指链霉菌产生的广谱抗生素，具有基本的内酯环结构，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效，尤其对支原体、衣原体、军团菌、螺旋体和立克次体有较强的作用。按其内酯结构母核上含碳数目不同，可分为14元、15元和16元环大环内酯抗生素。

研发历史

最初使用的大环内酯的是红霉素，是美国礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone®)”的商标出售。

临床用药经验：如何合理使用大环内酯类抗生素？让你明白用药

第一代大环内酯类抗生素:第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971年）。红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显。 第二代大环内酯类抗生素:主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986年）、罗红霉素（1986年）、罗他霉素（1988年）、地红霉素 （1988年），主要是药动学性质得到改善，对耐药菌的抗菌活性仍较弱，不能完全满足临床的新要求。 第三代大环内酯类抗生素:环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素（ketolides）、泰利霉素（telithromycin, HMR-3647）2001年，因与细菌核蛋白体亚基的结合位点有所改变， 故能部分克服细菌的耐药性，不仅对原大环内酯类抗生 素敏感菌有效，且还对部分多重耐药菌有活性。

药理

阻止细菌蛋白质合成

大环内酯与细菌的核糖体50S亚基进行可逆结合，阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移。这种作用是制止菌生长，但在高浓度下亦有杀菌的效用。大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。由于细菌核糖体的构造与人类核糖体不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有:氯霉素、四环霉素及氨基糖苷类抗生素，运作原理与结合的位点各有差异。

抗菌作用

大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成。现认为大环内酯类可结合到50S亚基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA从mRNA的“A"位移向”P“位，使氨酰基tRNA不能结合到”A“位，选择抑制细菌蛋白质的合成；或与细菌核糖体50S亚基的L22蛋白质结合，导致核糖体结构破坏，使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离。由于大环内酯类在细菌核糖体50S亚基上的结合点与克林霉素和氯霉素相同，当与这些药物合用时，可发生相互拮抗作用。 细菌对大环内酯类会产生耐药性，本类各药之间亦有不完全的交叉耐药。耐药通常由质粒编码，机制可能是：

• ①抗生素进入菌体量减少和外排增加，如革兰阴性菌可增强脂多糖外膜屏障作用，药物难以进入菌体；
• ②金黄色葡萄球菌外排泵作用增强，药物排出增加，或细菌产生了灭活大环内酯类的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；细菌改变了与抗生素结合的核蛋白体结合部位，使其结合能力下降。

种类

上市的大环内酯抗生素主要分为三类，即红霉素类、麦迪霉素类和螺旋霉素类。

第一代大环内酯类抗生素

红霉素及其（酯）衍生物

红霉素及其（酯）衍生物（如琥乙红霉素、依托红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素）属于14元大环内酯类抗生素，但由红霉素衍生得到的阿奇霉素则为首个上市的15元氮杂大环内酯类（氮杂内酯类）抗生素，而麦迪霉素及其衍生物，以及螺旋霉素及其衍生物则属于16元大环内酯类。此外，国外新上市的酮内酯类（ketolides）产品泰利霉素（telithromycin） 也属于14元大环内酯类。 所谓的第一代大环内酯类抗生素，是指红霉素及其酯类衍生物，产品包括红霉素、琥乙红霉素、硬脂酸红霉素、红霉素碳酸乙酯、醋硬脂红霉素、乳糖酸红霉素、依托红霉素等。

第二代大环内酯类抗生素

阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素

第二代大环内酯类抗生素品种则包括阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素等。而第三代大环内酯类抗生素上市品种仅有泰利霉素。 红霉素是由红霉素链霉菌（Streptomyceserythreus）产生的大环内酯（macrolide）类抗菌素。对上呼吸道病原体如支原体、衣原体、嗜肺军团菌具有广谱抗菌活性，在超过四十年的时间内被广泛用于治疗上呼吸道感染。 红霉素活性降低被认为是其6位氢氧根、9位羰基、8位氢相互作用的结果，故而在胃酸中不稳定，很快降解为无活性的副产物。这种酸不稳定性使红霉素失去了抗菌活性且生物利用度大为降低。因此，对这些位元点的结构修饰、克服其酸不稳定性成为了19世纪八十年代的研究热点，由此第二代大环内酯类抗生素—克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、地红霉素和氟红霉素应运而生，并于上世纪九十年代相继上市，与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生索具有以下特点：

• (1)对胃酸稳定，口服生物利用度高；
• (2)血浆药物浓度、组织液及细胞内药物浓度高且持久；
• (3)血浆半衰期延长，除罗他霉素、米欧卡霉素的半衰期与红霉索接近外，其馀均较红霉素长，其中罗红霉素、阿奇霉素的血浆半衰期分别为8.4~15.5 h和48~72 h，使患者的依从性增强；
• (4)所致的胃肠道不良反应也较轻。

第三代大环内酯类抗生素

图片来源:酮基+泰利霉素：第一个上市的酮内酯型大环内酯类抗生素。

泰利霉素

新上市的大环内酯类抗生素——泰利霉素。泰利霉素（telithromycin）是首个上市的酮内酯类药物，该药由原安万特（Aventis）公司开发，并于2001年首次以Ketek为商品名上市，对β-内酰胺酶、大环内酯耐药菌和潜在的诱导耐药菌株均有活性。但因其严重的不良反应（如肝毒性等），美国食品药品管理局（FDA）取消了原批准的3个适应证中的2个（急性细菌性窦炎和慢性支气管炎急性加重期），仅保留了轻、中度社区获得性肺炎（community acquiredpneumonia，CAP）这一适应症。

酮内酯类大环内酯抗生素

酮内酯类大环内酯抗生素多种耐药菌的迅速出现使第一代和第二代大环内酯类抗生素的应用受到了极大限制，故而第三代大环内酯类抗生素——酮内酯(ketolide)应运而生。为克服红霉素类药物的耐药性问题，可通过增加药物与靶点间的有效结合位点，对大环内酯进行进一步修饰。酮内酯类药物的作用机制与其他大环内酯类抗生素相似，主要通过直接与细菌核糖体的50S亚基结合抑制蛋白质的合成。但其具有独特的优势，在23SrRNA II区的A752和V区的A2058有两个作用靶点，酮内酯类抗生素不仅可通过5位上的氨基去氧糖与A2058靶点结合，其C-11、C-12氨基甲酸酯侧链还能与第2靶点A752结合，且结合力更强，从而发挥抗耐药菌活性。

细菌结构与抗菌药物作用示意图。原图链接

常用大环内酯类抗生素

• 红霉素（Erythromycin）
• 欧霉素
• 史霉素
• 氨基泰霉素（Tilmicosin）
• 泰乐霉素（Telithromycin）
• 阿奇霉素（Azithromycin，希舒美®）
• 克拉霉素（Biaxin®）
• 地红霉素（Dirithromycin[1]、Dynabac®）
• 罗红霉素（Roxithromycin[1]、罗力得®、Surlid®）
• 发展中类
• 碳霉素A
• 交沙霉素（Josamycin）
• 北里霉素
• 竹桃霉素
• 螺旋霉素
• 醋竹桃霉素
• 泰乐菌素（泰农®）
• 酮内酯类
• 酮内酯是一组新类别的抗生素，在化学结构上与巨环内酯类相关，用于治疗对巨环内酯类抗生素有抗药性的细菌引致的呼吸道感染。
• 泰利霉素(肯立克®)
• 喹红霉素
• 其他的包括螺旋霉素(用以治疗住血原虫病)、安莎霉素、竹桃霉素、碳霉素及泰乐菌素。

非抗生素类:他克莫司是一种用大环内酯类药物以作为免疫抑制的药物。它与环孢菌素有相似的反应作用。

适用症

呼吸道及软组织细菌感染

大环内酯用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染之类的细菌感染，其抗菌范围较青霉素（盘尼西林）稍大，对支原体、分支杆菌、部份立克次氏体及衣原体、β型溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌及肠道球菌通常用大环内酯来抗菌。大环内酯同时在高浓度下阻止微生物增生，所以有抑菌功效。无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌的种类数目、最低抑菌浓度(MIC)等复杂的要素有关。在日本发现14元环大环内酯亦可能有非抗生素性的抗发炎能力，尤其在改善对弥漫性泛细支气管炎的控制上特别有效。相关的抗发炎性研究仍然在进行中。

心内膜炎及脑膜炎等重症

相较青霉素，大环内酯更能针对没有细胞壁或低肽聚糖细胞壁的细菌抑制增生。而且因它对人体细胞的高渗透性，亦较低渗透性的青霉素或氨基糖苷类抗生素优胜。虽然四环霉素同样有著高渗透性，但因对骨骼及牙齿的影响，在孕妇或婴儿多会使用大环内酯。所以，一些由细菌感染引起的病症，如支原体引起的肺炎、鹦鹉热、衣原体引起的性器感染症及肺炎等，大环内酯都是第一选择的药物，亦可作为对青霉素过敏患者的替代药物。相反大环内酯却对由病毒引起的感染没有效用，如普通感冒。但例外的是由支原体及衣原体，或是未确定是由病毒引起的病症，如支气管炎等，都可以使用大环内酯来治疗。心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。

重磅！美国监管部门强力支持Cempra旗下新一代大环内酯类抗生素批准上市

临床应用

在感染性疾病中的作用

最近的研究表明，大环内酯类抗生素除了对球菌、厌氧菌、军团菌以及支原体、衣原体有效外，还可以用于治疗分枝杆菌（包括结核分枝杆菌和非典型分枝杆菌）、绿脓杆菌感染。有防止绿脓杆菌生物被膜形成的作用，与喹诺酮类药物联用有协同杀菌作用。2001 年美国胸科学会修订的《成人社区获得性肺炎处理指南》中的观点， 认为已往认为的繁殖期杀菌剂和快速抑菌剂联用出现拮抗只是一种可能，临床资料表明二者联用有助于改善预后。

在呼吸系统中的应用

大环内酯类抗生素具有良好的组织穿透力， 在肺组织中的浓度可达血药浓度的数倍，而且组织半衰期也远远高于血清半衰期，因此在治疗G+ 、G -球菌及G+杆菌肺部感染时具有良好的临床效果， 而且由于其较高的细胞内药物浓度，为治疗肺部支原体、衣原体、军团菌感染的首选药物。

在心脑血管疾病中的应用

应用于心脑血管疾病二级预防：许多研究发现在动脉粥样硬化患者的粥样斑块中可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体，因此认为幽门螺杆菌和衣原体感染与冠心病密切相关。提示幽门螺旋杆菌感染为冠心病的危险因素。说明克拉霉素在这一类患者中有二级预防作用。 但大环内酯类药物在心脑血管疾病中的二级预防作用尚有待于进一步的研究。

在消化系统疾病中的应用

大环内酯类药物用于治疗消化性溃疡的研究已屡有报导，这种治疗作用与该类药物对幽门螺旋杆菌的抗菌活性有关。大环内酯类药物与制酸剂等药物联用能根除胃溃疡患者胃中的幽门螺旋杆菌， 已成为许多学者推荐的治疗方法。另外，许多研究表明大环内酯类抗生素还是一种胃蠕动素，能增加胃的排空， 可用于非溃疡性消化不良的治疗。红霉素长期静脉注射治疗胃轻瘫是一种切实可行、安全有效的方法。

服用

时间性与浓度

在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是著重浓度的重要性。在使用巨环内酯时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，巨环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。所以有部份的巨环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂(即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间性)。不过，阿奇霉素及酮内酯在这点上则与普遍的巨环内酯有所不同。

不良反应

消化道症状和肝毒性

红霉素及新一代大环内酯类抗生素主要表现为消化道症状和肝毒性。消化道症状的临床症状为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等。在日常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。同类药物也有肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积、肝功能异常等, 一般停药后可恢复 。如阿奇霉素可引起肝功能改变，使ALT 和AST 升高，罗红霉素在较短疗程中应用也可导致黄疸和肝功能异常 。提示应用此类药物应注意药物的肝毒性。可引起药疹和药物热，偶可引起过敏和暂时性耳聋，以及皮炎、会阴糜烂等，甚至休克。这与过高的血药浓度有关，常发生于静脉给药或伴有肾功能减退和（或）肝功能损害者。

心脏毒性

大环内酯类抗生素如红霉素、螺旋霉素及克拉霉素的心脏毒性主要表现为QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速，来势凶险，临床上患者可出现昏迷和猝死，以红霉素诱发为多， 这是大环内酯类抗生素的一种特殊类型的不良反应。其发生机制是延长心肌动作电位时间，诱发心脏浦肯野纤维的早期后除极。为减少或避免心脏毒性的发生，临床医师在应用本类药物前需了解其诱发心脏毒性的可能性，根据患者病情和合用药物情况谨慎选药，用药期间注意观察，必要时监测心电图，一旦发生心脏毒性应采取积极治疗措施，立即停用本类药物并纠正危险因素，应用能缩短QT 间期及制止尖端扭转型室性心动过速的抗心律失常药物。

药物间相互作用

红霉素和克拉霉素发生药物相互作用的可能性与强度远大于阿奇霉素。可能原因是三者对药物主要代谢酶CYP3A4 活性而非药物转运体P-GP 活性的抑制强度不同造成的。以咪达唑仑为CYP3A4 底物评估三者介导的药物相互作用强度，发现克拉霉素、红霉素和阿奇霉素分别引起强、中度和弱相互作用，因此克拉霉素、红霉素和阿奇霉素分别是CYP3A4 的强抑制剂、中度抑制剂和弱抑制剂。

使用过多的大环内酯会氧化肝脏内的特定代谢酶细胞色素P450-3A4(简称CYP3A4)。所以在使用大环内酯时，都会同时使用相同的酶。若同时使用其他药物则会出现代谢的问题。就如一种称为茶碱，用作治疗哮喘的药物，由于并用的问题，使得茶碱未能完全代谢。当在血液中的浓度上血，很容易会导致痉挛等副作用。

另外，因大环内酯亦有引起长QT症的副作用，若在用药时同时使用令QT间期延长的药物时，会令情况更加恶化，可能会造成心率不正常死而死亡。这种药物有第二代抗组织胺药的特非那定，它同时会影响代谢率，是不能与巨环内酯同时使用。其他的则有丙戊酸(帝拔癫®)及卡马西平(癫通®)等药物。

注意事项

• 1.禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。
• 2.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。此外可抑制阿司咪唑（Astemizole）、卡马西平（carbamazepine）、西沙必利（cisapride）、西地那非（sildenafil）、苯妥因（phenytoin）、三唑仑（triazolam）、茶碱（theophylline）、丙戊酸（valproic acid）等通过P450酶代谢的药物。尤其是静脉给药时。
• 3.肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。
• 4.肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物，哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。
• 5.在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液。
• 6.胃肠道反应明显，不要空腹服用，若必须使用可在用药前半小时口服“思密达”或用药时加用“维生素B6 ”，以减轻症状而不影响疗效。
• 7.易引起局部刺激，不易静脉注射。
• 8.罗红霉素禁止合用麦角胺。

副作用

大环内酯的副作用比较少，是一种较为安全的药物。与青霉素比较，大环内酯的过敏性较少。主要的副作用有腹泻、恶心及呕吐等消化系统症状。红霉素是巨环内酯中最多出现副作用的药物，而较新的克拉霉素已有相当的改善。另外，亦有一些较少有的副作用，如心电图出现异常情况或长QT症。

抗药性

对大环内酯的抗药性基本是从细菌的核糖体23S次体的后转录甲基化中形成。这样得来的抗药性可以是由质粒作为媒介或是染色体的，亦即是突变，可以形成对巨环内酯、林可胺及链阳菌素的抗药性。其他两种较少出现的抗药性包括分泌令药物钝化的酶(如酯酶或激酶)及分泌活性的三磷酸腺苷敏感流出蛋白质，将药物运离细胞。长期使用抗生素的危害第一的就是产生耐药性。抗生素在杀灭细菌的同时，也起到了筛选耐药细菌的作用。部分基因突变的细菌，能够存活下来并继续繁殖，久之，耐药细菌就会越来越多，造成抗生素失去治疗效果。再更换其他种类的抗生素，继续重复上述过程，最终导致无药可治。

其他问题

由于治疗方法等原因，在哮喘、支气管炎的治疗中，长期使用抗生素的现象很常见。除了产生抗药性的危害，还有以下四点造成机体伤害。抗生素对心血管、肾脏，男性精子活力、女性生殖道菌群平衡等造成损害，引发新的并发症。除了临床使用及抗药性问题外，它的昂贵价钱及味道亦是一些其他的缺点。由于大环内酯是给予婴儿或孩童服用的药物，它不好的味道使对医生处方服用的符合率降低。不规则服用抗生素亦会助长细菌产生抗药性，所以要特别留意按照医生的处方服用。另外，除了口服的大环内酯，其实亦可考虑使用注射剂，或改用四环素。

视频

2801第01讲 β 内酰胺类抗生素 大环内酯类及林可霉素类抗生素

大环内酯类/细菌靶标，作用机理，不良反应

大环内酯类药物-作用和抵抗机制

大环内酯类抗生素的动画演示-作用机理，动力学，抗药性